분자 구조리타트루타이드두 가지 주요 혁신, 즉 비-천연 아미노산 도입과 이중-부위 PEG 변형을 통합합니다. 핵심 목표는 세 가지 수용체의 균형 잡힌 활성화와 오래 지속되는 효과를 달성하는 것입니다.-
Retatrutide의 39-아미노산 서열에서 -아미노이소부티르산(Aib)이 위치 2에 삽입됩니다. 이 비-천연 아미노산은 측쇄 부피를 증가시켜 -나선 구조의 안정성을 크게 향상시키는 동시에 DPP-4 효소에 의한 분해를 저항합니다. 실험 데이터에 따르면 Aib의 도입으로 약물의 반감기가 6일로 연장되었으며, 이는 단일 표적 GLP-1 작용제(예: 7일 반감기를 달성하기 위해 Fc 융합 단백질 변형이 필요한 세마글루타이드)의 반감기를 훨씬 초과한 것입니다. 또한, Aib의 소수성 측쇄는 수소결합을 통해 인접한 아미노산과 안정적인 네트워크를 형성하여 혈류 내 프로테아제에 의해 약물이 쉽게 인식되지 않아 활성을 유지합니다.
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이중 PEG 변형으로 약동학적 특성 최적화
Retatrutide 분자 설계의 가장 획기적인 측면은 PEG2000 사슬을 위치 17과 26의 라이신(Lys) 잔기에 부착하는 것입니다. 이 전략은 세 가지 주요 기능을 달성합니다.
용해도 향상
PEG의 친수성 특성으로 인해 약물이 물과 완충 용액에 쉽게 용해되므로 유기 용매가 필요한 기존 펩타이드의 한계를 피하고 주사 부위 자극 위험을 줄입니다.
향상된 안정성
PEG 장벽은 단백질 분해 효소와의 접촉을 줄이고 산화성 불순물의 형성을 억제합니다. 가속안정성 시험에서 Retatrutide는 40도에서 6개월간 보관 후에도 98% 이상의 주요 피크 순도를 유지했습니다.
최적화된 타겟팅
순환시간을 연장함으로써 시상하부, 간 등 표적조직에서의 약물 축적 효율이 3배 증가한다. 동물 연구에 따르면 이중 PEG 변형은 변형되지 않은 버전에 비해 뇌척수액 내 약물 농도를 2.5배 증가시켜 중추 식욕 억제 효과를 직접적으로 향상시키는 것으로 나타났습니다.
임상적 응용
Retatrutide의 임상적 가치는 단순한 체중 감량에서 대사성 동반질환 관리까지 확장됩니다. 제3상 TRIUMPH 프로젝트는 "바구니 시험" 설계를 활용하여 비만-관련 합병증에 대한 약물의 효능을 동시에 평가하고 여러 질병 분야에서의 잠재적인 적용 가능성을 드러냅니다.
무릎 골관절염
OA가 있는 비만 환자의 경우 Retatrutide는 체중 감소를 통해 관절 부하를 줄이는 반면 GCGR 활성화는 연골 복구를 촉진합니다. 12mg 용량으로 68주간 치료한 후:
통증 점수는 평균 76% 개선되었으며, 환자의 1/8 이상이 완전한 통증 완화를 경험했습니다.{1}}
신체 기능 점수(WOMAC)가 40% 향상되어 환자의 일일 활동 수준이 크게 향상되었습니다.
폐쇄성 수면 무호흡증
Retatrutide는 체중 감소를 통해 목 지방 축적을 줄여 OSA 환자의 기도 개통성을 크게 향상시킵니다. 임상시험 결과 AHI 지수는 12mg 투여군에서 평균 50% 감소했으며, 중증 환자(AHI 30 이상)에서는 65% 개선된 것으로 나타났다.
대사 장애-관련 지방간 질환(MASLD)
Retatrutide는 체중 감소와 간 대사의 직접적인 조절을 통해 MASLD 병리학적 특징을 크게 개선합니다.
48주간의 치료로 간 지방 함량이 80% 감소했고, 간 효소(ALT, AST) 수치가 60% 감소했습니다.
간 섬유증 점수(FIB-4)가 40% 감소하여 간경변으로의 질병 진행이 느려졌습니다.
심혈관 위험
Retatrutide는 비-고밀도-밀도 지질단백질 콜레스테롤(비{2}}HDL-C)과 중성지방(TG)을 크게 낮추는 동시에 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C)을 증가시킵니다. 12mg 용량으로 68주간 치료한 후:
비-HDL-C는 35% 감소, TG는 50% 감소, HDL-C는 20% 증가했습니다.
수축기 혈압은 10mmHg, 확장기 혈압은 5mmHg, 심혈관 질환 위험은 30% 감소했습니다.
효능과 내약성 사이의 균형
일반적인 부작용: 위장관 우세
다른 GLP-1R 작용제와 마찬가지로 Retatrutide의 가장 빈번한 부작용은 다음을 포함하는 위장관(GI)입니다.
메스꺼움: 43.2%(12mg 용량) 대. 10.7% 위약.
구토: 20.9% 대. 0.0% 위약.
설사: 33.1% 대. 13.4% 위약.
이러한 이상반응은 주로 경증 내지 중등도이고 일시적이며 용량에 따라 다르며{0}} 심각도는 12주차에 최고조에 달하고 그 이후에는 감소합니다.
일반적인 부작용
请替换当前内容 미터법 롤러 체인 스프로킷은 거의 모든 유형의 시스템에 사용할 수 있습니다. 컨베이어와 같은 컨베이어 시스템에 사용되며 식품, 음료, 곡물 및 기타 자재를 한 장소에서 다른 장소로 운반할 수 있습니다. 변속기 시스템에 사용되며, 엔진 등의 동력원에서 바퀴 등 다양한 부품으로 동력을 전달합니다. 따라서 기계제조, 농기계, 자동차, 군용장비 등의 분야에서도 널리 사용되는 제품입니다.
새로운 관심사
Retatrutide에는 두 가지 고유한 안전 고려 사항이 도입되었습니다.
감각 이상: 12 mg 투여군 환자의 20.9%가 비정상적인 촉각(예: 따끔거림, 무감각)을 보고했는데, 이는 GCGR-매개 중추신경계 효과와 관련이 있는 것으로 보입니다. 이 비율은 티르제파티드(8.9%)보다 높지만 중단으로 이어진 경우는 거의 없다.
저혈당 위험: GCGR 활성화에도 불구하고 심각한 저혈당(혈당)<54 mg/dL) occurred in 0.5% of participants, primarily those on concomitant sulfonylureas or insulin.
단종율
약 18%의 참가자가 부작용으로 인해 시험을 중단했으며, 12mg 그룹(22%)과 9mg(15%) 및 위약(5%) 그룹에서 비율이 더 높았습니다. 특히, 최고 용량 그룹에서 중단의 7%는 "과도한 체중 감소"로 인해 발생했으며, 이는 비만 약물요법의 새로운 도전을 강조합니다.
향후 방향
보류 중인 3단계 시험:
릴리는 2026년까지 7개의 추가 3상 시험 결과를 공개하고 다음과 같은 분야에서 리타트루타이드의 효능을 탐구할 계획입니다.
비{0}}비알코올성 지방간염(NASH): 72주간의 임상시험(NCT05594706)은 간 섬유증의 조직학적 해결을 입증하는 것을 목표로 합니다.
폐쇄성 수면 무호흡증(OSA): 52-주간의 연구(NCT05699956)에서는 무호흡-저호흡 지수(AHI) 및 산소 불포화 현상의 감소를 평가합니다.
만성 요통: 48주간의 임상시험(NCT05701012)에서는 Oswestry Disability Index를 통해 통증 강도와 기능적 개선을 평가합니다.
병용 요법:
Retatrutide의 메커니즘은 다른 대사 물질을 보완하여 병용 요법의 길을 열어줍니다.
SGLT2 억제제: 엠파글리플로진과 병용하면 제2형 당뇨병에서 신장 보호 및 혈당 조절을 강화할 수 있습니다.
FXR 작용제:{0}}오베티콜산과 병용 투여하면 담즙산 신호 전달 및 염증을 표적으로 삼아 NASH 해결을 가속화할 수 있습니다.
아밀린 유사체: 프람린타이드와 병용하면 식욕을 더욱 억제하고 식후 글루카곤 분비를 감소시킬 수 있습니다.
차세대-세대 제제:
접근성을 개선하기 위해 Lilly는 다음을 개발하고 있습니다.
경구용 리타트루티드(Oral Retatrutide): 투과 강화제와 효소 억제제를 사용하는 1상 시험에서는 경구용 세마글루타이드와 비슷한 12%의 생체 이용률을 보여줍니다.
마이크로니들 패치: 수용성 폴리머 마이크로어레이는 주사용 효능과 일치하는 전임상 데이터를 통해 고통 없이 매주 투여를 가능하게 합니다.
Retatrutide의 삼중{0}}작용은 체중 감소, 혈당 조절 및 동반 질환 관리 전반에 걸쳐 비교할 수 없는 효능을 제공하는 대사 질환 치료의 비약적인 도약을 나타냅니다. 위장 내약성과 장기-장기적 안전성은 여전히 개선의 여지가 있지만, 임상 데이터에서는 이를 비만과 제2형 당뇨병 치료의 잠재적 초석으로 자리매김하고 있습니다. Eli Lilly가 적응증 포트폴리오를 확장하고 경쟁사가 경쟁을 심화함에 따라 2,000억 달러 규모의 대사 치료제 시장을 장악하기 위한 경쟁은 혁신, 접근성 및 환자 중심 치료에 달려 있습니다.{6}} Retatrutide의-실험실 혁신에서 글로벌 표준 치료까지-인류의 가장 긴급한 건강 문제 중 하나를 해결하는 정밀 의학의 약속을 구현합니다.