추상적인
콜레스테롤대사는 암 진행에서 다양한 역할을 하는 이질적인 면역 세포 집단인 대식세포의 기능과 분극화에 중추적인 역할을 합니다. 이 기사에서는 콜레스테롤 대사가 대식세포 매개 항종양 반응을 조절하는 방법에 대한 현재의 이해를 탐구하고 잠재적인 치료 전략을 강조합니다.
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소개
콜레스테롤 대사는 체내에서 콜레스테롤의 합성, 운반, 저장 및 분해를 포함하는 복잡한 생물학적 과정입니다. 콜레스테롤은 세포막의 구조적 구성 요소 역할을 하는 필수 지질 분자이며 다양한 호르몬, 담즙산 및 비타민 D의 합성을 위한 전구체입니다.
체내 콜레스테롤의 대부분은 간과 장에서 합성되며, 간이 주요 합성 장소입니다. 콜레스테롤의 합성은 세포 대사의 부산물인 아세틸-CoA가 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA)로 전환되면서 시작됩니다. 이 반응은 콜레스테롤 합성의 주요 조절 효소인 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매됩니다.
일단 합성된 콜레스테롤은 지단백질 입자로 몸 전체로 운반됩니다. 지질단백질의 주요 종류는 고밀도 지질단백질(HDL), 저밀도 지질단백질(LDL) 및 초저밀도 지질단백질(VLDL)입니다. HDL 입자는 배설을 위해 조직에서 간으로 콜레스테롤을 운반하는 반면, LDL 및 VLDL 입자는 콜레스테롤을 간에서 조직으로 운반합니다.
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대식세포의 콜레스테롤 대사
대식세포는 막 생물 생성, 신호 전달 및 사이토카인 생산을 위해 콜레스테롤에 의존합니다. 콜레스테롤은 내생적으로 합성되거나 청소 수용체를 통해 환경으로부터 획득될 수 있습니다. 콜레스테롤 합성과 유출 사이의 균형은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소(HMGCR) 및 ATP 결합 카세트 수송체(ABC)를 비롯한 다양한 효소와 수송체에 의해 엄격하게 조절됩니다.
대식세포 분극화에서 콜레스테롤 대사의 역할
M1(전통적으로 활성화됨) 또는 M2(대안적으로 활성화됨) 표현형을 향한 대식세포 분극화는 콜레스테롤 대사에 의해 영향을 받습니다. 높은 전염증성 사이토카인 생산을 특징으로 하는 M1 대식세포는 최적의 기능을 위해 콜레스테롤이 필요합니다. 반대로, 종양 성장과 혈관신생을 촉진하는 M2 대식세포는 콜레스테롤 저장 증가와 관련이 있습니다.
콜레스테롤 대사 및 대식세포 매개 항종양 반응
축적된 증거는 콜레스테롤 대사 조절이 대식세포 분극화를 항종양 표현형 쪽으로 왜곡시킬 수 있음을 시사합니다. 예를 들어, HMGCR 억제제를 통해 콜레스테롤 합성을 억제하면 M1 분극화를 촉진하고 대식세포 매개 종양 살상을 강화합니다. 반대로, ABC 수송체를 상향 조절하여 콜레스테롤 유출을 자극하면 M2 분극화 및 종양 진행이 유리해집니다.
콜레스테롤 대사를 표적으로 하는 치료 전략
암 치료를 위해 대식세포의 콜레스테롤 대사를 표적으로 하는 여러 가지 치료 전략이 연구되고 있습니다. 여기에는 항종양 M1 분극을 촉진하기 위한 HMGCR 억제제의 사용뿐만 아니라 콜레스테롤 유출을 자극하고 종양 촉진 M2 분극을 억제하는 새로운 약물의 개발이 포함됩니다.
최신 연구
4월 19일, 중국 과학원 분자 세포 과학 센터의 Wang Hongyan 연구 그룹은 상하이 대학교, 푸단 대학교 및 상하이 교통 대학교와 협력하여 25-하이드록시콜레스테롤이 리소좀을 조절한다는 제목의 온라인 논문을 발표했습니다. 면역의 AMP 키나아제 활성화 및 대사. 면역억제 대식세포 교육을 위한 리프로그래밍에 관한 연구 논문. 본 연구에서는 염증성 대식세포 활성화를 억제하는 핵심 콜레스테롤 대사 효소인 CH25H와 대사산물인 25-HC를 발견하고, 대식세포를 표적으로 하는 종양 면역치료의 새로운 대사 목표를 제시하고, 선천성 면역을 조절하기 위해 콜레스테롤 대사를 재프로그래밍하는 방법을 제안했습니다. 새로운 통찰력을 얻었습니다.
병원성 미생물 감염에 반응하여 대식세포는 전염증성 사이토카인과 인터페론을 분비하여 병원균을 제거할 수 있습니다. 이들은 종양 미세환경 또는 사이토카인 IL-4/IL-13의 자극에 반응하고 항염증성 사이토카인과 아르기나제(Arg1)를 발현하여 미세환경에서 아르기닌을 소비하고 T 세포 증식과 종양을 차단할 수 있습니다. 죽이는 기능. 콜레스테롤 대사산물은 세포막과 소기관막의 중요한 구성요소이며 세포 증식, 이동, 염증 및 기타 기능을 조절할 수 있는 반면, 콜레스테롤 장애는 다양한 질병과 관련이 있습니다. 이전 연구에서는 7-디히드로콜레스테롤의 축적이 인터페론을 억제하는 콜레스테롤의 기능과 반대되는 유형 I 인터페론의 생성을 촉진할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 콜레스테롤은 산화되어 25-하이드록시콜레스테롤(25-HC)을 생성합니다. 차례로, 25-HC는 산화되어 7a,25-히드록시콜레스테롤을 생성합니다. 25-HC 및 7a,25-히드록시콜레스테롤은 자가면역 질환 전신홍반루푸스(SLE) 환자의 말초 혈액에서 상승합니다. 7a,25-히드록시콜레스테롤은 대식세포 표면의 G 단백질 결합 수용체 EBI2에 결합하여 활성화시켜 다양한 케모카인 및 염증 인자의 발현을 억제함으로써 SLE의 발병을 감소시킵니다. 그러나 콜레스테롤 대사가 면역억제 기능과 종양 관련 대식세포(TAM)의 분자 메커니즘을 어떻게 조절하는지는 아직 불분명합니다.
연구팀은 세 가지 유형의 면역억제 대식세포, 즉 사이토카인 IL-4 및 IL-13에 의해 자극된 M2 대식세포, 간암 세포주 Hepa{3}}의 조건화된 배지에서 배양된 대식세포 및 고형 종양을 사용했습니다. 조직. 분류된 TAM을 대상으로 콜레스테롤 대사효소의 발현 정도를 스크리닝한 결과, 콜레스테롤 25-수산화효소(CH25H)가 높게 발현되도록 유도되는 것을 확인하였다. 이전 연구에서는 감염이 CH25H의 높은 발현을 촉진하고 콜레스테롤을 25-HC로 산화시켜 막융합을 통해 바이러스가 숙주 세포에 침입하는 것을 차단하는 것으로 확인됐다. 이 연구에서는 M2 대식세포, TAM 및 종양 조직에서 옥시스테롤 25-HC 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. 공개된 데이터를 분석함으로써, scRNA-seq는 CH25H가 다양한 고형 종양 조직의 MARCO+TAM 또는 LYVE{13}}TAM에서 높게 발현되고 종양 환자의 예후와 음의 상관관계가 있음을 발견했습니다.
또한 연구에 따르면 종양 미세환경의 젖산은 Ch25h를 유도할 수 있으며 사이토카인 IL-4/IL-13은 전사 인자 STAT6을 통해 Ch25h 전사를 조절한다는 사실이 밝혀졌습니다. 축적된 25-HC는 대식세포 리소좀에 축적되고 콜레스테롤과 경쟁하여 리소좀에 국한된 신호 단백질 GPR155에 결합하여 mTORC1 활성화를 억제합니다. AMPKa의 활성화를 강화함으로써 전사 인자 STAT6은 세린 564에서 인산화되어 STAT6의 전사 활성을 강화하고 대식세포를 촉진하여 더 많은 Arg1 및 항염증 인자를 생성합니다. 대식세포에서 Ch25h를 제거하면 TAM의 면역억제 기능을 역전시키고 다양한 피하 종양의 발생을 차단할 수 있으며, 이는 T 세포 침윤 및 활성화 강화와 종양 조직에서 면역 체크포인트 PD-1의 높은 발현을 동반합니다. 따라서 항PD1 단일클론항체를 병용하면 항종양 효과를 높일 수 있다.
요약하면, 콜레스테롤 산화효소 CH25H를 표적으로 삼으면 '차가운 종양'이 '뜨거운 종양'으로 전환되는 것을 촉진하고 면역 체크포인트를 결합해 종양 면역 효능을 향상시킨다. 연구팀은 대식세포의 운명을 조절하기 위해 리소좀에서 옥시스테롤과 콜레스테롤을 찾고 둘 사이의 상호 균형을 찾는 개념을 제안했습니다. 동시에 콜레스테롤 산화효소 CH25H와 옥시스테롤25-HC를 감염 분야에서 종양 면역치료 분야로 확대했다.
결론
콜레스테롤 대사는 암에서 대식세포 분극화 및 기능을 조절하는 데 근본적인 역할을 합니다. 콜레스테롤 대사를 표적으로 삼아 대식세포의 항종양 잠재력을 활용하고 암 치료를 위한 새로운 치료 전략을 개발할 수 있습니다. 향후 연구는 콜레스테롤 매개 대식세포 분극의 근간을 이루는 분자 메커니즘을 밝히고 콜레스테롤 대사 표적 치료법의 임상적 잠재력을 탐구하는 데 초점을 맞춰야 합니다.