벤즈이미다졸광범위한 생물학적 활성 및 제약 응용을 갖는 중요한 질소 헤테로사이클릭 화합물이다. 유기 합성에서 Benzimidazole의 합성 방법은 주로 다음을 포함합니다.
1. 디아조 방법:
디아조늄 방법은 벤즈이미다졸을 제조하는 전통적인 방법 중 하나입니다. 아래 그림과 같이 먼저 니트로벤젠과 알데하이드 또는 케톤을 반응시켜 아실 함유 디아조 화합물을 생성한 다음 카나이지 커플링 반응에 구리 촉매를 사용하여 벤즈이미다졸을 생성합니다.
디아조늄 방법에 의한 벤즈이미다졸의 제조는 번거롭고 용매에 대한 요구가 높으며 반응 조건이 비교적 가혹하므로 일반적으로 공업 생산 및 대규모 합성에 적합하지 않습니다.
다음은 Benzimidazole의 diazonium 합성 실험 단계입니다.
단계 1: 아닐린의 아질산염 제조:
아닐린(1mmol) 적당량을 취하여 빙초산 10mL 및 물 5mL를 넣고 천천히 아질산나트륨(1mmol)을 넣는다. 5분간 교반한 후 0도의 수조에 넣어 온도를 조절한다. 반응 중에는 반응물을 0도 이하로 유지해야 합니다. 아질산염은 불안정하고 쉽게 분해되기 때문에 반응물의 온도를 제어하는 것이 중요합니다. 반응이 만족스러운 수준에 도달한 후 아닐린의 아질산염은 즉시 다음 반응에 사용되어야 합니다.
단계 2: 벤젠-1,2-디아조늄 염의 제조:
벤젠{{0}},2-디온(1mmol)을 수산화나트륨(1mmol) 용액에 용해시켰다. 그런 다음 아닐린으로 준비한 아질산염을 넣고 반응이 완료될 때까지 0도에서 2-3시간 동안 반응시킨다. 반응 중에는 온도를 0도 이하로 제어해야 합니다. 반응 후 생성된 생성물은 구조가 분광학적으로 결정될 수 있는 고체를 형성합니다.
단계 3: 벤즈이미다졸의 제조:
벤젠{0}},2-디아조늄염(1mmol)을 취하여 디에틸 티오아세테이트(2mmol)를 넣고 저어준 다음 0도에서 반응이 끝날 때까지 2-3시간 동안 반응시킨다. 완벽한. 반응이 완료된 후 반응액을 냉수에 적가하여 침전물을 형성하였다. 묽은 산으로 처리한 후 생성물을 클로로포름으로 추출하고 침전물을 Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 생성물의 구조는 NMR 분광법으로 분석할 수 있다.
2. 유기 용제 방법:
유기용매법은 벤즈이미다졸 합성을 위한 경제적이고 편리한 방법이다. 먼저, 프탈산과 아미노페놀을 열에 의해 축합시켜 1,2-페닐렌디아민(즉, o-페닐렌디아민)을 생성한 후, 유기용매 중에서 가열하여 반응시켜 벤즈이미다졸을 얻는다. 이 방법은 너무 많은 촉매와 반응 조건이 필요하지 않으며 조작이 간단하고 수율이 높습니다.
단계:
(1) 크러시 2-아미노벤존지미다졸:
볼밀에 2-아미노벤조지미다졸을 넣고 균일하게 분쇄될 때까지 볼밀링 몸체와 볼밀링 매체를 함께 볼밀링하여 미크론 크기의 분말을 얻는다. 파쇄의 목적은 2-aminobenzonezimidazole의 비표면적을 증가시켜 후속 반응에 유리하도록 하는 것이다.
(2) 아실화 반응:
분쇄된 2-아미노벤조니미다졸과 카복실산 또는 무수물 시약을 일정 비율로 반응 케틀에 넣고 불활성 기체(예: 질소)를 통과시킨 다음 일정 온도에서 아실화 반응을 시작합니다. 특정 반응 조건은 시약 및 용매에 따라 다릅니다. 일반적으로 반응온도는 70-120℃이고 반응시간은 4-24시간이다.
(3) 알칼리 부스트:
반응 후 일정량의 알칼리(황산나트륨, 수산화나트륨 등)를 첨가하여 반응의 완결을 촉진시킨다. 첨가된 염기의 양은 일반적으로 카복실산 또는 무수물 시약의 질량의 1-2배이고 반응 시간은 10-30분입니다.
(4) 분리 및 정제:
반응 혼합물을 분별 깔대기에 붓고 물과 다른 용매로 헹구어 유백색 중간 생성물을 얻었다. 중간 생성물을 회전 증발기로 옮기고 온도와 진공을 조절하여 용매를 제거하여 예비 정제 생성물을 얻었다. 마지막으로 제품을 데시케이터에서 건조하여 벤즈이미다졸 제품을 얻을 수 있습니다.
일반적으로 유기용매법에 의한 벤즈이미다졸의 제조공정은 비교적 간단하나 반응조건의 선택과 반응중 중간생성물의 정제에 주의를 기울여야 한다. 반복적인 테스트와 최적화를 통해 고순도 벤즈이미다졸을 얻을 수 있습니다.
3. 염화아연법:
염화아연법은 또한 벤즈이미다졸의 제조에 중요한 방법이다. 할로벤젠과 우레아를 반응시켜 2-할로페닐우레아를 생성한 후 염화아연 촉매와 치환반응을 하여 벤즈이미다졸을 생성한다. 염화아연 촉매는 이 반응에서 중요한 역할을 하여 반응 속도와 수율을 높일 수 있습니다.
염화 아연 방법의 단계는 다음과 같습니다.
3.1. 전처리: 필요한 원료 및 시약을 수집합니다. 벤즈이미다졸의 합성을 위한 주요 원료는 1,2-페닐렌디아민과 아세틸 물질입니다. 또한 탄산나트륨, 염화아연, 에탄올 등의 시약이 필요하다.
3.2. 반응물 준비: 먼저 페닐렌디아민을 에탄올 10mL에 녹이고 완전히 녹을 때까지 저어줍니다. 여기에 37% HCl을 첨가하고 계속 교반하였다. 반응계의 pH가 7-8 정도가 되도록 탄산나트륨을 충분히 가한 다음 에탄올을 가한다.
3.3. 염화아연 첨가 : 염화아연을 적당량의 에탄올에 녹인 후 교반하면서 천천히 반응물에 첨가한다. 첨가 후 반응물의 온도는 30도를 넘지 않도록 유지하였다.
3.4. 반응: 생성물이 형성될 때까지 실온에서 3-6시간 동안 반응물을 저어줍니다. 반응 중에 소량의 염화수소가 생성될 수 있으며 이는 적시에 제거해야 합니다.
3.5. 생성물의 회수 : 반응이 종료된 후 반응액을 여과지로 여과하고 여과 후 고체 생성물을 얻는다. 생성물을 에탄올 10 mL로 재용해하고 활성탄으로 탈색하여 순수한 생성물을 얻었다.
3.6. 제품 테스트: 제품이 요구 사항을 충족하는지 확인하기 위해 융점, 스펙트럼 및 기타 특성 측정과 같은 제품의 순도, 구조 및 물리적 특성을 테스트합니다. 실제 작업에서 더 나은 반응 효과와 제품 수율을 달성하려면 반응 온도, 반응 시간, 시약 양 및 기타 요소를 포함한 반응 조건을 최적화해야 합니다.
Benzimidazole 염화아연법에서 염화아연은 아닐린과 아세틸화합물의 축합반응을 돕는 촉매역할을 한다. 이 방법에 의해 생산된 벤즈이미다졸은 고섬도, 제어성 및 고효율을 가지며 벤즈이미다졸의 중요한 합성 방법 중 하나이다.
4. 금속 촉매법:
금속촉매법은 벤즈이미다졸 제조를 위한 새로운 방법 중 하나이며, 일반적으로 사용되는 금속촉매로는 팔라듐, 구리, 철 등이 있다. 그 중 팔라듐 촉매는 Benzimidazole의 제조에 널리 사용됩니다. 구체적인 방법은 반응계에 p-페닐렌디아민, 방향족 아실포름산 등의 반응물을 첨가하고 팔라듐 촉매의 산화 반응을 통해 벤즈이미다졸을 생성하는 것이다.
4.1. 니켈 촉매 방법:
니켈 촉매를 사용한 벤지미다졸의 합성은 카르보닐 중간체를 통한 방향족 아민의 CN 교차 결합 반응에 의해 실현됩니다. 다음은 특정 합성 단계입니다.
1단계: 기본 조건에서 방향족 아민 수산화물이 준비되어 방향족 아민 공여체로 변환됩니다. 반응에서 방향족 아민의 질소 원자를 환원시키기 위해 금속 환원제(예: Zn)를 사용할 필요가 있다.
2단계: 공여체와 카르벤(CHCl3/TMF/Ni)을 반응에 첨가하고 촉매를 Ni(CO)4에 의해 Ni(0)로 환원시켜 카르보닐 중간체를 형성했습니다. 카르벤과의 부가 반응.
3 단계 : 가열 및 교반 조건에서 중간체는 내부 양성자 이동을 통해 상응하는 Benzimidazole 화합물을 형성하며 생성물은 물 추출 및 컬럼 크로마토 그래피로 정제 할 수 있습니다.
4.2. 팔라듐 촉매 방법:
팔라듐 촉매를 사용하여 벤즈이미다졸을 합성하는 방법은 선택성이 높고 수율이 높으며 반응 속도가 빠른 방법입니다. 이 방법의 단계는 다음과 같습니다.
단계 1: 염기성 조건 하에서 방향족산 벤즈아미드를 생성하기 위한 아닐린과 방향족산(또는 관능화된 아릴 할라이드)의 축합 반응.
2단계: 팔라듐 촉매와 알칼리성 물질을 첨가하여 방향족 산 벤즈아미드가 탈수 반응을 거쳐 방향족 아미드를 형성한 다음 알데히드 또는 케톤과 반응하여 NC 및 CC 결합을 포함하는 중간체를 생성합니다.
3단계: 중간체는 팔라듐 촉매에 의해 촉매적으로 환원되어 벤즈이미다졸의 해당 제품을 형성합니다.
결론적으로 벤즈이미다졸의 금속촉매 합성은 우수한 특이성, 고효율, 경제성 및 쉬운 조작과 같은 많은 장점을 가지고 있다. 이 기사에서는 벤지미다졸 합성을 위한 가장 일반적인 두 가지 방법인 니켈 촉매 및 팔라듐 촉매에 대해 설명합니다. 특히 팔라듐 촉매법은 높은 선택성, 빠른 반응 속도 및 간단한 조작이라는 장점 때문에 벤즈이미다졸의 산업 생산에 널리 사용되었습니다.
또한 나프탈렌과 요소의 축합 반응으로 벤즈이미다졸 등을 생성하는 것과 같은 다른 합성 방법이 있습니다. 일반적으로 벤즈이미다졸의 합성 방법은 다양하며 반응 조건 및 반응 시스템에 따라 적합한 방법을 선택할 수 있습니다.