티아넵틴쓴 맛이 나는 흰색 또는 흰색과 같은 분말로 제공되는 항우울제입니다. 그것은 용해도가 좋으며 물에 대한 용해도는 7.91g/L이지만 아세톤, 클로로포름 및 디메틸 설폭사이드와 같은 일부 유기 용매에는 용해되지 않습니다. 건조하고 그늘진 조건에서는 비교적 안정적이지만 햇빛과 습한 조건에서는 산화 및 가수 분해되기 쉽습니다. 밀폐되고 어둡고 건조한 환경에 보관해야 합니다. 물성이 좋은 항우울제입니다. 따라서 물질의 합성과 응용을 연구하는 것은 매우 중요합니다.
Tianeptine (buspiranic acid)은 신경 전달 물질과 신경 반응성을 조절하여 우울 증상을 개선하는 항우울제입니다. 아래에서 자세히 설명하는 다양한 합성 경로로 준비할 수 있습니다.
1. 제자리 합성 방법:
이 방법은 원래 프랑스 화학자 Antoine Nonclercq에 의해 1980년에 개발되었습니다. 이 방법에서는 벤조산(쉽게 구할 수 있는 화합물)과 티오펜카브알데히드의 용액을 혼합하고 염기의 존재 하에 가열하여 부스피론산을 형성합니다. 이 반응은 티오펜 포름알데히드의 카르보닐에 대한 핵산 부가 반응(Conjugate Addition) 및 락톤화 반응에 의해 얻어진다.
Tianeptine은 우울증 치료에 사용되는 약물입니다. 현장 합성 방법에는 다음 세 단계가 포함됩니다.
1.1. 프탈산은 이소프로판올 아세탈과 반응하여 디이소프로필 o-이소프로폭시벤조에이트(DPA)를 형성합니다.
반응식: 프탈산 + 2-이소프로판올 → 디이소프로필 o-이소프로폭시벤조에이트 + H2O*
먼저 반응기에 프탈산과 이소프로판올을 넣고 교반하면서 가열하여 충분히 섞는다. 그 다음 아세탈 촉매와 안정제를 가하고 반응온도를 120도까지 올린 후 4-6시간 동안 반응시킨다. 마지막으로, 반응 생성물을 냉각시키고 여과하였다.
1.2. DPA는 에틸렌 옥사이드와 반응하여 4,5,6,7-테트라히드로벤조[4,5]디옥솔리닐-3,5-디이소프로폭시벤조산(THB)을 생성합니다.
반응식: 디이소프로필 o-이소프로폭시벤조에이트 + 에틸렌 옥사이드 → 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[4,5]디옥솔릴-3,5-디이소프로폭시 페닐벤조산 + 2-이소프로판올
먼저 반응용기에 DPA와 에틸렌옥사이드를 넣고 약 80도까지 가열한 후 5-6시간 동안 반응을 계속한다. 제품이 점차 형성됩니다. 반응이 완료된 후 생성물을 먼저 이소프로판올로 추출한 후 추출물을 일정 비율의 물로 층상 추출하여 THB 생성물을 얻는다.
1.3. 시클로프로파논과 6-아미노카프로산이 있는 상태에서 THB는 아실화, 카르보닐 환원 및 탈카르복실화를 거쳐 Tianeptine을 생성합니다.
반응식: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic acid + cyclopropanone + 6-aminocaproic acid + H2SO4 → Tianeptine + CO2 더하기 H3PO4 더하기 H2O
먼저 모든 THB, 시클로프로파논 및 6-아미노카프로산을 반응 케틀에 넣고 촉매로 H2SO4를 추가합니다. 반응 온도를 80-85℃까지 올리고, 반응이 완전히 종료될 때까지 반응 시간을 6-8시간 동안 계속하였다. 그런 다음 반응 생성물을 냉각, 중화, 여과, 세척 및 건조하여 최종적으로 고순도의 Tianeptine 생성물을 얻습니다.
요약하면, Tianeptine의 in situ 합성 방법은 아세탈 반응, 에틸렌 옥사이드 반응 및 아실화, 카르보닐 환원 및 탈카르복실화 반응과 같은 여러 단계를 포함합니다. 실제 준비 과정에서 고품질 Tianeptine 제품을 얻기 위해서는 반응 조건 제어, 촉매 사용 및 제품 정제가 필요합니다.
2. 자코미니 합성법:
이 합성의 원리는 5-클로로-티오펜-2-포르밀 클로라이드와 브로모아세테이트를 반응시켜 5-클로로-2-(2-브로모에톡시)-티오펜을 생성하는 것입니다. 그런 다음 5-클로로-2-(2-브로모에톡시)티오펜은 벤조에이트와 반응하여 에틸 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-부탄스피로네이트를 생성합니다. 이 화합물은 가수분해되어 Tianeptine을 생성합니다.
자코미니(Giacomini) 합성법은 Tianeptine이 흔히 사용하는 합성경로의 일종으로 그 화학반응 원리는 다음과 같다.
1. 황산이 있는 상태에서 2,5-디메틸아닐린은 과탄산칼륨과 반응하여 디메틸아릴 케톤을 형성합니다.
2. 황산 촉매 하에서 디메틸아릴 케톤과 티아디아졸의 Knoevenagel 축합 반응은 7-(2,5-디메틸페닐)-3-티아디아졸릴-2-부텐산을 생성합니다.
3. 7-(2,5-디메틸페닐)-3-티아디아졸릴-2-부텐산은 수소화붕소나트륨의 존재 하에 수소화 환원되어 Tianeptine을 생성합니다.
합성 단계:
(1) 디메틸아릴케톤의 합성:
(1.1) 2,5-디메틸아닐린과 과탄산칼륨을 반응플라스크에 넣고 소량의 황산을 넣고 저어 섞는다.
(1.2) 다량의 황산을 첨가하고 온도 조절 하에 2시간 동안 반응시킨다. 반응 온도는 약 0도에서 5도 사이를 유지해야 합니다. 반응 후, 여과에 의해 잔디 녹색 침전물을 얻었다.
(1.3) 침전물을 클로로포름에 가하고 에탄올로 재결정하여 백색 침상 결정을 얻었다. 여과 및 건조 후 생성물인 디메틸 아릴 케톤을 얻었다.
(2) 7-(2,5-디메틸페닐)-3-티아디아졸릴-2-부텐산의 합성:
(2.1) 시클로헥산에 디메틸아릴케톤과 티아디아졸을 넣고 저어 섞는다.
(2.2) 다량의 황산을 넣고 40도에서 30분간 반응시킨다. 반응 후 상온으로 식힌 후 별도로 브롬화 반응물을 넣고 다시 40도에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 붉은색의 탄산나트륨 층을 얻었다.
(2.3) 적색 탄산나트륨 층을 여과하여 7-(2,5-디메틸페닐)-3-티아디아졸릴-2-부텐산의 생성물을 얻었다.
(3) 티아넵틴의 합성:
(3.1) 에탄올에 7-(2,5-디메틸페닐)-3-티아디아졸릴-2-부텐산과 수소화붕소나트륨을 넣고 저어 섞는다.
(3.2) 실온에서 일정하게 교반하면서 반응액에 디클로로메탄을 천천히 적가하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 진행을 보장하기 위해 공정 중에 가열을 계속해야 합니다.
(3.3) 반응이 끝나면 묽은 염산을 적가하여 pH 2로 맞춘다. 유기층을 n-헥산으로 추출하고, 추출 과정을 여러 번 반복하여 불순물을 제거하였다. 그 다음, 여과에 의해 용매를 제거하여 Tianeptine의 생성물을 얻는다.
3. 룬드벡 루트:
Lundbeck 경로의 출발 물질은 2-(4-플루오로페닐)프로판산이며, 이는 아실화 및 재배열 반응에 의해 5-메틸-2-(4- 플루오로페닐)-4-페닐 -에틸 4,5-디히드로티오펜-3-카르복실레이트. 다음으로 이 에틸 카르복실레이트는 수소화되어 에틸 5-메틸-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로티오펜{{16 }}히드록시아세테이트. 이 에틸 글리콜레이트는 알칼리성 조건에서 고리화되어 Tianeptine을 생성합니다.
4. 알렉산더 맥클레이 윌리엄스:
이 방법은 카르보닐화 반응을 기반으로 합니다. 첫째, 1,4-butanediol dipropionate와 3-amino-5-bromothiophene은 DMF 존재 하에서 축합 반응을 일으킨다. 다음으로, 탈보호 후 얻어진 화합물을 탄산칼륨의 존재 하에 벤조산으로 아실화시킨다. 마지막으로 이 제품은 알칼리성 조건에서 가수분해 및 락톤화를 거쳐 Tianeptine을 생성합니다.
5. Rao S. Rapaka 합성 방법:
이 방법에서 5-브로모-2-오렌지 티오펜은 설포닐 클로라이드와 반응하여 5-브로모-2-설포닐 클로로티오펜을 생성합니다. 이 화합물은 DMF에서 벤조산과 반응하여 5-벤조일옥시-2-술포닐클로로티오펜을 생성합니다. 그런 다음 고온에서 에틸렌디아민과 반응하여 Tianeptine의 나트륨염을 형성합니다.
요약하다:
Tianeptine은 전 세계적으로 널리 사용되는 강력한 항우울제입니다. 위에서 소개한 5가지 합성 방법은 중간체 소스와 반응 조건이 서로 다르며 각각 장단점이 있습니다. 그 중 in-situ 합성법은 반응이 간단하고 원료를 얻기 쉽다. Lundbeck 경로의 중간 품질은 상대적으로 높고 수율이 낮으며 많은 양의 폐기물이 발생합니다. Alexander McClay Williams의 합성 경로의 주요 어려움은 여러 단계 반응에 있습니다. Rao S. Rapaka의 합성 방법 중간체의 품질이 더 높고 신중한 준비가 필요한 반면 Giaco Mni 방법은 더 복잡하지만 더 높은 수율을 얻을 수 있습니다.