카프로모렐린 정제

A 단계

먼저, 무기 또는 유기 염기(예: TEA, DMAP, 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게는 TEA)를 첨가한 후, 아미노 보호기(바람직하게는 (Boc) 2O)를 반응성 불활성 유기 용매(예: IPE, THF, 디클로로메탄 및 EtOAc, 바람직하게는 IPE 및 물) 중의 4-옥소-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 염산염 용액에 첨가합니다. 물을 보조 용매로 사용하지 않고. 위의 혼합물을 약 1~24시간 동안, 바람직하게는 밤새 질소 하에서 교반합니다. 유기상을 분리하고 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 후처리를 수행한다. 그런 다음 농축하여 원하는 생성물을 결정 형태로 얻습니다.

B단계

유기 용매(예: THF, IPE, 알코올, DNF 또는 DMSO, 바람직하게는 DMF)에 용해된 4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert 부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 용액에 무기 또는 유기 염기(예: TEA, DMAP, 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게는 탄산리튬)를 첨가한 후 벤질 브로마이드를 첨가합니다. 혼합물을 약 25~100도, 바람직하게는 60도까지 가열합니다. 그리고 약 1~24시간, 바람직하게는 20시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후 유기용매(예: IPE, 톨루엔, THF, EtOAc)로 추출한 후 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 후처리하여 원하는 화합물을 얻는다.

C 단계

유기 용매(예: 알코올, THF 또는 톨루엔)에 용해된 3-벤질-4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸-3-에틸 에스테르 용액에 메틸히드라진을 약 0℃~실온에서 첨가한 후 산(예: 황산, 염산, 아세트산 또는 TsOH, 바람직하게는)을 첨가합니다. 아세트산). 반응 혼합물을 약 40~100도, 바람직하게는 약 65도까지 천천히 가열하고, 약 3~10시간, 바람직하게는 약 7.5시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 유기층을 10% 중탄산나트륨으로 세척하고 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 후처리 및 농축을 거쳐 원하는 화합물을 얻었다.

D단계

단계 C에서 얻은 농축 용액을 IPE와 같은 유기용매와 혼합하고 약 -10~10도(바람직하게는 0도)로 냉각한 다음 산(예: MeSO3H, TFA 또는 HCl, 바람직하게는 HCl 가스)을 투입하는 과정을 반복하고 완전히 가수분해될 때까지 실온에서 교반합니다. 혼합물을 농축한 후 유기용매(예: 디클로로메탄, IPE, THF)를 첨가한 후 염기(예: 수산화물, 탄산염, 바람직하게는 NH4OH)를 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 디클로로메탄, IPE 또는 THF로 추출하고 농축하여 원하는 화합물을 얻습니다.

E단계

L-타르타르산을 아세톤/물(1%~11% 물, 바람직하게는 5% 물/아세톤) 혼합물에 용해된 3a-벤질-2-메틸-2,3a, 4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 용액에 첨가합니다. 혼합물을 25~60도, 바람직하게는 약 50도까지 가열하고 밤새 교반하는 것이 좋습니다. 반응 혼합물을 약 10~15도의 바람직한 온도로 냉각하고 침전물을 걸러낸 다음 차가운 아세톤/물로 세척하고 건조하여 원하는 화합물을 얻습니다.

G단계

2-아미노이소부티르산, 염기(예: 수산화물, 바람직하게는 1N NaOH), (Boc) 2O 및 유기 용매(예: THF, IPE 또는 디옥산)를 함께 혼합하고 실온에서 밤새 교반합니다. 위의 반응 혼합물을 유기용매(예: 에틸아세테이트)로 희석하고 HCl 등의 산 수용액을 첨가하여 pH를 약 3~7로 조정합니다. 유기상을 분리하고 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 후처리를 수행하여 원하는 화합물을 얻는다.

H단계

물과 무기 또는 유기 염기(바람직하게는 TEA)에 용해된 2-아미노-3-벤질옥시프로피온산 용액에 유기 용매(예: THF)에 용해된 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로피온산의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 에스테르 용액을 첨가합니다. 반응 혼합물을 바람직하게는 밤새, 바람직하게는 실온에서 질소 하에 교반합니다. 혼합물에 10% 구연산 용액을 예로 들어 산 수용액을 첨가합니다. 혼합물을 몇 분간 저은 후 에틸아세테이트와 같은 유기용매로 희석합니다. 유기상을 분리하고 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 후처리를 수행한다. 그런 다음 집중하여 다음을 얻습니다.카프로모렐린 정제결정질 형태로.

F단계와 I단계

예를 들어 TEA 염기를 유기 용매(예: 에틸 아세테이트)에 용해한 3a - (R) - 벤질-2-메틸-2,3a, 4,5,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온, L-타르타르산염 용액에 약 -78 ~ 20의 농도로 첨가합니다. 정도, 바람직하게는 약 -66도 정도입니다. 화합물을 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 1.5시간 동안 교반한다. 침전된 염을 제거한 후, 3-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로피오닐아미노)프로피온산 및 TEA와 같은 염기를 대략 -50 내지 0도, 바람직하게는 대략 -35도에서 첨가하고; 그 다음, 펩타이드 커플링제, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물(PPAA)의 50% 용액을 첨가합니다. 반응 혼합물을 약 -50도 내지 0도, 바람직하게는 약 -20도 내지 약 -27도에서 약 1 내지 6시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반하고; 그런 다음 온도를 원하는 수준인 약 0도까지 천천히 올리세요. 반응 혼합물을 물에 붓고 IPE 등의 유기용매로 추출한다. 그런 다음, 유기상을 분리하고 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 후처리를 수행하여 원하는 화합물을 얻는다.

J단계

TFA를 {1- [2- (3a - (R) - 벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3,3,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-의 용액에 첨가합니다. 벤질옥시메틸-2-옥소-에틸카바모일]-1-메틸-에틸}카바메이트 tert 부틸 에스테르를 유기 용매(예: 디클로로메탄)에서 약 -10~10도, 바람직하게는 0~5도에서, 온도는 약 5도 이하로 유지하는 것이 바람직합니다. 그런 다음 온도를 실온으로 올리십시오. 혼합물을 약 1~6시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 교반합니다. 디클로로메탄을 에틸 아세테이트와 같은 다른 유기 용매로 교체하십시오. 이후, 포화탄산수소나트륨 용액 등의 알칼리성 수용액을 이용하여 혼합물의 pH를 약 7~9, 바람직하게는 8로 조정한 후, 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 후처리를 수행하여 원하는 화합물을 얻는다.