마르보플록사신 액체

II형 토포이소머라제라고도 알려진 박테리아 DNA 자이라제는 두 개의 하위 단위 A와 B를 갖는 박테리아 DNA 복제 및 전사 과정의 핵심 효소입니다. 마보플록사신은 주로 효소의 A 하위 단위에 작용하여 DNA, 토포이소머라제 및 퀴놀론 약물의 3원 복합체를 생성하여 박테리아 DNA 자이라제의 활성을 억제합니다. 이 효과는 세균 DNA의 정상적인 복제와 전사를 방해하고, DNA 합성을 차단하며, 세균 세포가 정상적으로 분열 및 증식하는 것을 방해하여 궁극적으로 세균 사멸을 초래합니다.

그람음성균에서는 DNA gyrase가 마포플록사신의 주요 표적이다. 예를 들어, 대부분의 대장균, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis 및 기타 대장균의 경우 마포플록사신은 DNA 자이라제의 활성을 효과적으로 억제하고 박테리아 DNA 복제를 방지하며 강력한 살균 효과를 발휘할 수 있습니다. 마보플록사신은 또한 DNA 자이라제를 억제함으로써 Pasteurella multocida에 대한 항균 효과를 얻을 수 있습니다.

2. 박테리아 유형 IV 토포이소머라제의 억제

유형 II 토포이소머라제 외에도 마포플록사신은 박테리아 세포의 유형 IV 토포이소머라제에 대한 억제 효과도 있습니다. IV형 토포이소머라제는 또한 세균 DNA 대사에 중요한 역할을 하며, 마포플록사신에 의한 이를 억제하면 세균 DNA의 정상적인 생리적 기능을 더욱 방해하여 항균 효과를 강화합니다. 다중 토포이소머라제에 대한 이러한 억제 효과는 마포플록사신의 항균 활성을 박테리아에 대해 더욱 포괄적이고 효과적으로 만듭니다.

마보플록사신은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고 있으며{0}}그람 양성 박테리아(특히 포도상구균), 그람 음성 박테리아(예: Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Morgan Stanley, Proteus mirabilis, Shigella spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multocida, Klebsiella spp., Haemophilus spp. 등) 및 마이코플라스마.

다른 항균제와 비교하여 마포플록사신의 항균 기전이 다르기 때문에 특히 비플루오로퀴놀론계 항생제의 경우 교차내성의 가능성이 매우 적습니다. 예를 들어, 에리스로마이신, 린코마이신, 클로람페니콜, 독시사이클린 및 황색 포도상구균과 같은 술폰아미드 약물에 대해 부분 저항성을 나타낸 일부 병원성 박테리아는 여전히 시프로플록사신에 민감합니다. 이는 마포플록사신의 독특한 항균 기전으로 인해 이들 약물의 내성 기전에 영향을 받지 않고 효과적으로 항균 효과를 발휘할 수 있기 때문이다.

4. 항균효과 발현

마보플록사신은 위의 항균 메커니즘을 통해 박테리아를 빠르게 죽일 수 있습니다. 민감한 박테리아는 노출 후 20~30분 이내에 사망에 이를 수 있습니다. 임상 적용에서 마르보플록사신은 심부 및 표면 피부 감염, 개의 요로 감염, 고양이의 피부 및 연조직 감염, 급성 상부 호흡기 감염, 소 및 양 유선염, 돼지 유방염 무유유 증후군과 같은 민감한 박테리아로 인한 다양한 동물 전염병을 치료하는 데 사용할 수 있습니다.

방법 1: 2,3-디플루오로-6-니트로페놀을 원료로 사용하는 합성 경로

1. 합성 단계 개요
2,3-디플루오로-6-니트로페놀에서 시작하여 먼저 촉매적 수소화 환원을 거친 후 디에틸 에톡시메틸말로네이트(EMME)와 반응하여 N-(2-히드록시-3,4-디플루오로페닐)아조메틸렌브로판 디에틸 에스테르를 얻었습니다. 이 생성물은 정제가 필요하지 않았으며 Gould Jacobs 고리화 반응 및 히드록실 보호를 거쳐 에틸 6,7-디플루오로-4-히드록시-8벤질옥시-3-퀴놀린카르복실레이트를 얻었습니다. 그런 다음, 아민 시약 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민의 작용 하에 위치 1에서 질소화하고, 아미노 보호, 수소화 벤질 가수분해 및 탈보호를 거쳐 중간체 6을 얻습니다. 중간체 6을 폴리포름알데히드로 고리화하여 중간체 7을 얻습니다. 이는 두 가지 방법으로 제조할 수 있습니다. 첫째, 중간체 7을 N-메틸피페라진과 직접 축합하여 마보플록사신을 얻을 수 있습니다. 둘째, 7은 먼저 트리부틸보론산 에스테르와 반응하여 킬레이트를 형성한 후, 메틸 피페라진과 축합하여 마포플록사신을 얻는다.

2. 합성방법의 특징
이 경로는 여러 단계가 있고 전체 수율이 낮으며 아미노화 시약인 O-(2,4-dinitrophenyl) 히드록실아민은 폭발하기 쉬우므로 실험실에서 소규모 준비에만-적합하고 산업적 가치가 없습니다. 실험실 연구에서 이 경로를 사용하여 마포플록사신 합성 과정의 메커니즘을 탐구하고 연구할 수 있지만 안전성과 수율 문제로 인해 대규모 생산 요구를 충족시키기 어렵습니다.

방법 2: 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산을 원료로 사용하는 합성 경로

1. 합성 단계 개요
아실 염소화 반응: 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산에서 시작하여 아실 염소화를 통해 중간 생성물 9를 얻습니다.
후속 반응 경로 1: 중간 생성물 9는 3-디알킬아미노에틸 아크릴레이트와 반응한 후 아민 교환을 거쳐 중간 생성물 10을 얻을 수 있습니다. 중간 생성물 10은 또한 에탄올 마그네슘/에틸 아세테이트 용액에서 3-(N-메틸히드라지드) 아크릴산 에틸 에스테르(17)와 축합하여 얻을 수 있습니다. 중간 생성물 9는 또한 전통적인 방법을 사용하여 디에틸 말로네이트로 아실화되고 p-톨루엔술폰산으로 탈카르복실화될 수 있습니다. 무수 아세트산 존재 하에서 트리에틸 오르토포르메이트와 축합하여 에톡시 치환 벤조일 에틸 아크릴레이트(11)를 얻은 후, 이를 아민과 교환하여 중간 생성물 10을 얻을 수 있습니다. 중간 생성물 10은 분자 내 친핵성 치환 반응 및 고리화를 거쳐 중간 생성물 12를 얻습니다. 중간 생성물 12는 N-메틸피페라진과 축합하고 농축된 상태에서 가수분해됩니다. KOH 용액을 72시간 동안 반응시켜 중간생성물 13을 얻는다. 중간생성물 13을 포름알데히드/포름산 용액에서 고리화시켜 염을 형성시킨 후, 이를 암모니아수로 중화시켜 마폭슬록사신을 얻는다.

후속 반응 경로 2: 중간 생성물 14는 NaF의 작용 하에 아민 교환을 통해 중간 생성물 11의 고리화에 의해 획득됩니다. 대안적으로, 중간 생성물 14는 중간 생성물 12에서 알데히드기를 제거하여 얻을 수 있다. 중간 생성물 14는 두 가지 방법으로 제조할 수도 있다: 첫째, N-히드록시메틸화 반응에 의해 중간 생성물 15를 얻은 후, 테트라히드로푸란/테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액에서 축합 및 환화하여 중간 생성물 7을 얻고, 최종적으로 N-메틸피페라진으로 치환하여 마포플록사신을 얻는다; 두 번째 방법은 먼저 피페라진을 수소화나트륨/벤질알코올과 반응시켜 중간생성물 16을 얻고 이를 가수분해한 후 포름알데히드로 고리화시켜 마포플록사신을 얻는 방법이다.

2. 합성방법의 특징
문헌에 따르면 중간제품 5에서 중간제품 9까지, 그리고 중간제품 11, 10, 12, 13, 1까지의 총 수율은 32%에 달할 수 있으며 이는 산업적 가치가 있습니다. 이 경로는 일련의 화학반응을 통해 마포플록사신을 상대적으로 높은 수율로 효과적으로 합성할 수 있어 대규모 생산에 적합합니다.- 실제 생산에서는 특정 생산 조건 및 요구 사항에 따라 마포플록사신을 제조하기 위해 적합한 후속 반응 경로를 선택할 수 있습니다.

3. 합성과정 개선
합성 단계 개요
에틸 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-(N-메틸포름아미드)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트로부터 출발하여 커플링, 탈탈수화, Eschweiler Clarke 메틸화 고리화를 거쳐 조 마포플록사신을 제조하고, 최종적으로 정제하여 마포플록사신을 얻었다. 합성 과정에서 N-메틸피페라진 결합과 데알데히드 반응이 동시에 진행되어 분리, 정제를 위한 중간 단계가 필요 없이 1단계 반응 합성이 가능합니다.

4. 합성방법의 특징
이 공정 경로는 원자재 비용이 저렴하고 안전하고 환경 친화적인 공정을 갖추고 있으며, 유사 제품에 비해 품질과 성능이 우수한 제품을 생산합니다. 시장 수요가 크고 경쟁력이 강합니다. 이러한 개선된 합성 공정은 생산 공정을 단순화하고, 생산 비용을 절감하며, 제품 품질과 시장 경쟁력을 향상시킵니다. 이는 마포플록사신의 대규모 생산 및 적용에 있어 매우 중요한{2}} 것입니다.

방법 3: 테트라플루오로벤조산에서 출발하는 또 다른 합성 경로

1. 합성 단계 개요
중간체 합성: 테트라플루오로벤조산에서 시작하여 중간체 3-(메틸벤질아미노)-2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일) 아크릴산 에틸 에스테르는 아실화, 마이클 첨가 및 친핵성 치환 반응을 통해 얻습니다. 그런 다음 아민 교환과 고리화 반응이 일어나 중간체 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-(N-메틸포름아미드)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르를 생성합니다.
마보플록사신의 합성: 중간체를 N-메틸피페라진으로 치환하여 에틸 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-(N-메틸포름아미드)-7-(4-메틸-1-피페라진)-4-옥소-3-퀴놀리네이트를 얻은 다음 가수분해 및 고리화하여 마보플록사신 생성물을 얻습니다.

2. 합성방법의 특징:
본 논문에서는 반응의 각 단계를 면밀히 탐구하고 연구하여 최적의 반응조건을 얻어 마포플록사신의 산업적 생산을 위한 탄탄한 기반을 마련하였다. 합성된 생성물인 마르복속사신과 그 주요 중간체는 각각 FT-IR, DSC 및 1H{3}}NMR로 특성화되었습니다. 동시에,마르보플록사신 액체유럽 ​​약전의 요구 사항에 따라 테스트를 거쳤으며 마르복속사신의 제품 품질이 유럽 약전의 요구 사항을 충족한다는 것을 입증했습니다. 이 합성 경로는 상세한 반응 조건 연구 및 품질 테스트를 통해 합성 품질과 마포플록사신의 산업적 생산 가능성을 보장합니다.