리라 글루 타이드 분말 CAS 204656-20-2

리라 글루 타이드 분말, 분자식 C172H265N43O51, CAS 204656-20-2, 분자량 1209.40. 그것은 천연 GLP-1과 비교하여 97% 이상의 서열 유사성을 갖는 펩티드 -1 (GLP-1) 아날로그와 같은 인위적으로 합성 된 아실화 된 인간 글루카곤이다. 물, 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해 될 수 있습니다. 천연 GLP-1 분자의 34 번째 라이신 위치는 아르기닌으로 대체되며, 이는 아실화 생성물과 단백질 사이의 결합 시간을 보존하고 연장 할뿐만 아니라 GLP의 쉬운 분해의 단점을 크게 극복한다. 정상적인 저장 조건에서는 우수한 안정성을 나타내며 수용액은 최소 2 년 동안 물리적 및 화학적 안정성을 유지할 수 있습니다.

유전 적 독성 : Ames 테스트 결과리라 글루 타이드 분말, 인간 말초 혈액 림프구에 대한 염색체 수차 시험 및 래트 미세 핵 시험은 모두 음성이었다.

생식 독성 :

1. 수컷 쥐를 짝짓기 전 및 짝짓기 동안 4 주 전 0.1, 0.25 및 1.0mg/kg/d의 리라 글루 타이드를 피하로 주사 하였다. 1.0mg/kg/d의 용량으로, 남성 동물 생식력은 직접적으로 영향을받지 않았다. 혈장 AUC 계산에 따르면,이 용량에 의해 생성 된 전신 노출은 최대 권장 인간 복용량 (MRHD)에서 인간 노출의 약 11 배였다. 암컷 쥐에 1.0mg/kg의 피하 주사는 초기 배아 사망, 가시 체중 증가 및 음식 섭취 감소를 초래 하였다.

2. 암컷 쥐에서 임신 17 일까지 결합 전 2 주에서 0.1, 0.25 및 1.0 mg/kg/d의 피하 주사를 투여 하였다. 플라즈마 AUC 계산에 따르면,이 3 가지 용량에 의해 생성 된 전신 노출은 각각 MRHD에 따른 인간 노출의 약 0.8, 3 및 11 배였다. 1mg/kg/d 용량 그룹에서, 초기 배아 사망의 수가 약간 증가 하였다. 모든 용량에서, 태아 이상, 신장 및 혈관 변화, 두개골의 불규칙한 골화 및 과도한 골화 상태가 관찰되었다. 1.0mg/kg/d의 용량에서, 간과 약간의 갈비뼈 비틀림이 관찰되었다. 동일한 기간 및 역사적 제어를 초과하는 태아 기형의 발생률은 01mg/kg/d의 용량으로 인후구에서의 인두 오픈 및/또는 협착증 및 0.1 및 0.25mg/kg/d의 용량에서 제대 결함에서의 협착증입니다.

임신 6 내지 18 일에, 토끼는 0.01, 0.025 및 0.05mg/kg/d의 농도로 리라 글루 타이드를 피하로 피하로 주사 하였다. 혈장 AUC 계산에 따르면, 임신 토끼의 전신 노출은 MRHD 동안 인간의 전신 노출보다 낮았다. 모든 용량에서, 태아 체중이 감소하고 중증 태아 이상의 전체 발생률은 용량 의존적 방식으로 증가했습니다. 0.01mg/kg/d (신장, 어깨 및 비장 뼈)의 복용량, 0.01mg/kg/d (눈 및 앞다리), 0.025mg/kg/d (뇌, 꼬리 및 척추, 큰 혈관 및 심장, 심장, 0.025mg/kg/kg/d (Sternum) 및 동일하게 동일합니다. 0.05mg/kg/d (정수리 뼈 및 큰 혈관), 기형 발생률은 동시 및 역사적 대조의 발생률을 초과 하였다. 불규칙한 골절 및/또는 골격 이상은 두개골과 칼라, 척추 및 갈비뼈, 흉골, 골반, 미골 및 어깨 및 비장 뼈에서 발견됩니다. 또한 약간의 복용량 의존적 골격 변화가 보입니다. 내장 이상은 혈관, 폐, 간 및 식도에서 발견됩니다. 모든 처리 그룹은 담낭의 이중 엽 또는 분기를 나타내었지만, 대조군에서도 유사한 상황이 관찰되지 않았다.

4. 임신 6 일부터 24 일에 수유의 이유 또는 종료까지, 암컷 래트는 0.1, 0.25 및 1.0 mg/kg/d의 liraglutide를 피하 주사 하였다. 혈장 AUC 계산에 따르면, 전신 노출은 MRHD 동안 인간 노출의 약 0.8, 3 및 11 배였다. 처리 그룹에서 대부분의 동물의 전달 기간은 약간 지연되었다. 치료 그룹에서 신생아의 평균 중량은 대조군의 평균 중량보다 낮았다. 1.0mg/kg/d 용량 그룹의 암컷 래트는 전달하는 동안 혈액 손실 및 흥분 행동을 나타냈다. 출생 후 출생 후 14 일까지의 치료 그룹에서 F2 자손 쥐의 평균 체중은 대조군의 것보다 낮았지만 그룹 간의 차이는 통계적 중요성에 도달하지 못했습니다.

리라 글루 타이드 분말천연 GLP-1과 비교하여 97% 이상의 서열 유사성을 갖는 펩티드 -1 (GLP-1) 아날로그와 같은 인공적으로 합성 된 아실화 된 인간 글루카곤이다. 리라 글루 타이드의 분자 구조는 다음과 같은 주요 특성을 포함한다. 천연 GLP-1 분자의 34 번째 라이신 위치는 아르기닌으로 대체되며, 이는 아실화 생성물과 단백질 사이의 결합 시간을 보존하고 연장 할뿐만 아니라 GLP의 쉬운 분해의 불량을 상당히 극복한다; 추가 지방산 측쇄를 26 번째 라이신에 첨가하여 생체 내에서 아실화 생성물의 반감기를 연장하는 데 도움이되었다. 이러한 독특한 분자 변화는 Delilaglutide가 임상 치료, 특히 당뇨병 및 체중 감량에서 뛰어난 효과를 보이게 만들었습니다.

리라 글루 타이드를 합성하는 화학적 방법은 주로 다음 단계를 포함합니다.

1. 조각 합성

먼저, 전체 리라 글루 타이드를 여러 세그먼트로 나눕니다.이 세그먼트는 일반적으로 5 개의 세그먼트, 즉 1 내지 4 번째 아미노산, 5 내지 10 아미노산, 11 ~ 16 개의 아미노산, 17 ~ 24 번째 아미노산 및 25 ~ 31 번째 아미노산으로 나눌 수 있습니다. 각 단편은 별도로 합성되어 펩티드 합성의 난이도와 비용을 줄이고 합성 효율을 향상시킬 수 있습니다.

각 단편의 합성을 위해, 고체 상 합성 또는 액체 상 합성 방법이 일반적으로 사용된다. 고체 상 합성 방법은 아미노산의 카르 복실기를 수지에 연결 한 다음 아미노산을 순서대로 순서대로 순서대로 첨가하고, 마지막으로 수지에서 펩티드를 절단하는 것을 포함한다. 액체 상 합성 방법은 모든 아미노산을 유기 용매에 용해시킨 다음 펩티드 단편을 형성하기 위해 순서대로 응축시킨다.

2. 커플 링 반응

1 단계에서 합성 된 5 개의 펩티드 단편에 대한 커플 링 반응을 수행하여 완전한 리라 글루 타이드를 형성한다. 커플 링 반응은 화학적 또는 생물학적 커플 링 제를 사용하여 수행 될 수 있으며, 특정 방법은 실제 요구에 따라 선택 될 수있다.

커플 링 반응에서, 각 단편의 아미노기를 다음 단편의 카르 복실 그룹과 연결해야한다. 이를 달성하기 위해서는 일반적으로 DIC 또는 BOP와 같은 응축제를 사용해야합니다. 이들 축합제는 아미노와 카르 복실 그룹 사이의 반응을 촉진하여 펩티드 결합을 형성 할 수있다. 커플 링 반응에서, 반응의 원활한 진행을 보장하기 위해 온도, pH 값 및 반응 시간과 같은 반응 조건을 제어하는 ​​데주의를 기울여야한다.

3. 정화 및 식별

합성 된 리라 글루 타이드는 생성물의 순도와 품질을 보장하기 위해 정제되고 식별되어야한다. 정제는 일반적으로 고성능 액체 크로마토 그래피 (HPLC) 또는 전기 영동과 같은 방법을 사용하여 질량 분석법, 핵 자기 공명 및 기타 방법을 사용한 식별을 사용하여 수행됩니다. 이러한 수단을 통해, 합성 된 생성물의 분자량 및 서열이 기대치와 일치하고, 불순물이나 부산물 잔기가 없음을 보장 할 수있다.

4. 기타 수정

위의 단계 외에도 보호 그룹 추가 또는 제거와 같은 다른 수정이 필요합니다. 이러한 단계는 펩티드의 활성 그룹이 파괴되거나 부작용이 발생하지 않도록 보호하여 합성 된 합성의 품질과 수율을 향상시킬 수 있으므로 필수적입니다.리라 글루 타이드 분말.

위의 내용은 리라 글루 타이드를 합성하기위한 주요 화학적 방법이지만 물론 일부 세부 사항과 기술은 실제 작동에서 주목해야합니다. 예를 들어, 적절한 용매 시스템을 선택하고 온도 및 pH를 제어하고 적절한 촉매를 사용하면 합성 효율 및 제품 품질에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 실제적인 운영에서는 특정 상황에 따라 조정 및 최적화를 수행해야합니다.

liraglutide (장기 작용 GLP-1 수용체 작용제)는 당뇨병 치료에 중요한 역할을한다. 품질 제어 성을 보장하기 위해 과학적이고 엄격한 분석 방법을 확립하고 이러한 방법의 신뢰성을 보장하기 위해 체계적인 검증을 수행해야합니다. 다음 분석은 검증 항목, 검증 방법 및 주요 제어 지점의 세 가지 측면에서 수행됩니다.

핵심 검증 항목 및 기술 요구 사항

특성

목적 :이 방법이 liraglutide를 불순물, 분해 생성물 및 부형제와 구별 할 수 있음을 증명합니다.

구현 전략 :

크로마토 그래피 : HPLC-UV 또는 UPLC-MS를 사용하십시오. 강제 분해 테스트 (예 : 고온, 광 노출, 산-염기 가수 분해)를 통해 분해 생성물을 생성하고 주 피크의 분리 정도와 불순물 피크 (1.5 이상)를 검증합니다. 예를 들어, APOE-/- 마우스 모델의 연구에서, liraglutide가 산화 된 후, 분해 생성물 (예 : 포름 산 부가 물)은 주요 피크로부터 분해 생성물의 분리 효과를 보장하기 위해 크로마토 그래피 분석에 의해 확인되어야한다.

분광법 : PDA 검출기를 사용하여 메인 피크 및 불순물의 UV 스펙트럼을 비교하고 피크의 순도를 확인하십시오.

Blank Control : liraglutide가없는 샘플 (예 : 부형제 용액)을 사용하여 위양성 신호가 없음을 확인하십시오.

 

정확성

목표 : 측정 된 결과가 실제 값에 가깝고 복구 속도가 98% - 102% 내에 제어되도록합니다.

구현 전략 :

표준 추가 회복 테스트 : 알려진 리라 글루 타이드 함량이있는 샘플에 알려진 양의 기준 물질을 추가하고 회복 속도를 측정하십시오. 예를 들어, 제형의 분석에서, 빈 부신 용액에 0.5 mg/ml, 1.0 mg/ml 및 1.5 mg/ml의 liraglutide를 첨가하고 각 농도를 3 배, 평균 회복 속도를 계산합니다.

비교 방법 : 고전적인 방법 (예 : 적정) 또는 검증 된 방법 (예 : 약전 방법)과 비교하면 결과 편차는 2%이하이어야합니다.

 

정도

목표 : RSD는 2%보다 적거나 동일하게 반복 측정 결과의 친밀감을 평가합니다.

구현 전략 :

반복성 : 동일한 분석가, 동일한 기기 및 동일한 샘플 배치에 의해 동일한 샘플의 6 연속 측정을 수행하고 RSD를 계산합니다.

중간 정밀도 : 다른 분석가, 다른 기기 및 다른 날짜에 의해 동일한 샘플 배치를 결정하여 RSD를 계산합니다. 예를 들어, 리라 글루 타이드 함량을 결정할 때 반복성 RSD는 1.5%이상이어야하며 중간 정밀 RSD는 2.0%이상이어야합니다.

재현성 : 여러 실험실 (예 : Pharmacopoeia 표준 방법)의 공동 검증, RSD는 지침 원칙을 준수해야합니다.

 

검출 한계 및 정량화 한계

목적 : 방법이 리라 글루 타이드를 검출하고 정량화 할 수있는 최소 농도를 결정합니다.

구현 전략 :

신호 대 잡음비 방법 : 3 : 1 신호-잡음비의 LOD를 결정하고 10 : 1 신호 대 잡음비의 LOQ를 결정하십시오. 예를 들어, HPLC-UV 방법에서, 리라 글루 타이드의 LOD는 0.01 ug/ml만큼 낮을 수 있고, LOQ는 0.05 ug/ml 일 수있다.

표준 곡선 방법 : 저속성 표준 물질의 응답 신호 (예 : 0.1 ug/ml - 1 ug/ml)를 사용하여 LOD 및 LOQ를 계산합니다.

 

선형성

목표 : 응답 신호가 농도에 비례하고 R²가 0.999보다 크거나 동일하다는 것을 증명합니다.

구현 전략 :

그라디언트 농도 테스트 : 표준 용액의 5-7 농도 구배 (예 : 0.1 mg/ml - 2.0 mg/ml)를 준비하고 피크 면적 또는 응답 값을 측정하고 표준 곡선을 그립니다.

잔류 분석 : 잔차가 무작위로 분포되어 있고 체계적인 편차가 없는지 확인하십시오.

 

범위

목적 : 방법의 적용 가능한 농도 범위, 일반적으로 LOQ의 120%가 선형성 상한까지 결정합니다.

구현 전략 :

내용 결정 : 범위는 레이블이 붙은 양의 80% - 120%로 설정됩니다. 예를 들어, 리라 글루 타이드 제형의 함량 결정 범위는 0.4 mg/ml - 1.2 mg/ml이어야합니다. 불순물 제어 : ICH Q3D 가이드 라인에 따르면, 불순물의 한계 범위를 설정합니다 (예 : 단일 불순물은 0.5%보다 적거나 전체 불순물, 총 불순물은 2.0%보다 적습니다).

유효성 검사 문서 및 데이터 관리

01

검증 계획 및 보고서

검증 항목, 방법, 수락 표준 및 비정상적인 취급 절차를 명확하게 정의하십시오. 예를 들어, 정밀 RSD가 한계를 초과하면 기기 결함 또는 작동 오류를 조사해야합니다.

추적 성을 보장하기 위해 원래 데이터 (예 : 크로마토 그램, 표준 곡선, 복구 속도 계산 테이블)를 기록하십시오.

02

안정성 표시 방법 개발

필수 분해 테스트의 경우 실제 저장 조건을 시뮬레이션하기 위해 산화, 광 노출, 가수 분해 등을 포함해야합니다. 예를 들어, 48 시간 동안 60도에 배치 된 리라 글루 타이드, 분해 속도는 분해 생성물을 검출하는 방법의 능력을 검증하기 위해 10% 이상이어야합니다.

03

규제 준수

ICH Q2 (R2), USP를 따르십시오<1225>및 중국 GMP 가이드 라인은 유효성 검사 항목이 특이성 및 정확도와 같은 핵심 지표를 포함하는지 확인합니다.

원소 불순물 분석의 경우 ICH Q3D 및 USP를 준수해야합니다.<233>요구 사항, CD 및 PB와 같은 1 클래스 요소의 한계를 제어합니다.

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