프리미돈(링크:https://www.BloomTechz.com/synthetic-Chemical/api-Researching-Only/primidone-powder-CAS-125-33-7.html)는 구조에 이소프렌 고리와 두 개의 카르복실 작용기를 포함하는 항간질제입니다. Primidone의 합성 방법은 아래에 소개됩니다.
1. 에틸아세토아세테이트 및 우레아 방법
이것은 Primidone의 가장 초기 합성 방법입니다. 방법은 Ethyl acetoacetate와 urea를 반응시켜 Primidone을 제조하는 것이며 단계는 다음과 같다.
(1) 무수 에탄올에서 에틸 아세토아세테이트와 우레아를 가열하고 교반하면서 용해시킨다.
(2) 가열 조건에서 아세트산납 0.5몰과 질산칼륨을 각각 넣고 24시간 동안 반응시킨다.
(3) 프리미돈 결정의 산성화, 증류, 추출, 냉각 및 분리.
이 방법은 특정 장점이 있습니다. 원료를 쉽게 얻을 수 있고 작업이 간단하지만 반응 시간이 길고 수율이 높지 않습니다.
2. -카르볼리논법
이 방법은 Primidone의 가장 중요한 합성 방법 중 하나이며 단계는 다음과 같습니다.
2.1. -carbolinone의 합성
먼저 -carbolinone 합성이 필요하며 합성경로는 다음과 같다.
(1) 벤즈알데히드와 아세톤의 축합 반응을 통해 옥산-2,5-디온(1,3-시클로헥산디온)을 제조한다.
(2) 시클로헥산디온을 아세트산 무수물 및 황산과 반응시켜 4-옥소-4-벤조일시클로헥산-1,3-디온(분자식 C13H12O4)({{8} }(벤조일) -4-옥소-1,3-시클로헥산디온 또는 부티로락톤.
(3) 탄산칼륨의 촉매 작용 하에서 부티로락톤의 크노베나겔 축합 반응, 아세토페논과의 반응으로 α-벤질리덴 부티로락트산을 형성하고 수소화 환원하여 α-벤질리덴- -부티로락트산을 얻는다.
(4) Claisen 축합 반응에 따라 -benzylidene- -butyrolactic acid와 octyl acetate를 가열하여 반응시켜 ethyl -(2-octyl acetate)carbazole-5-carboxylate(4,{ {7}} 에틸 디페닐-2,3-카르바졸디온-5-카르복실레이트).
(5) 마지막으로, 에틸 -(2-옥틸 아세테이트)카르바졸-5-카르복실레이트를 염기 촉매에 의해 가수분해하여 -카르볼리논을 얻었다. 이 단계는 이 방법에서 프리미돈 합성의 핵심 단계입니다.
2.2. 프리미돈 합성
프리미돈의 합성은 다음 단계를 통해 달성할 수 있습니다.
(1) α-카르볼리논과 사이메노페논의 축합 반응에 의해 중간체가 얻어진다.
(2) 오염화인에 의해 촉매되어 중간체를 1,3-디옥산-2,5-디온과 반응시켜 새로운 중간체를 얻습니다.
(3) 마지막으로 촉매를 사용하여 2차 축합을 촉매하여 프리미돈을 생성합니다.
상기 단계에서 첫 번째 단계는 α-카르볼리논과 시메노페논을 축합하여 중간체를 얻는 것이다. 이 반응에는 탄산나트륨이 촉매로 사용되어야 하며 반응은 메탄올에서 진행된다. 이 반응에서 카르볼리논과 쿠메논의 카르보닐기는 탄산나트륨과 반응하여 알코올을 형성합니다. 이 알코올은 프리미돈 분자에 포함된 두 개의 카볼리논 고리인 병합된 두 개의 고리를 포함합니다. 알코올은 새로운 반응물로 다음 반응에 계속 참여할 수 있습니다.
두 번째 단계는 오염화인에 의해 촉매화되어 새로운 중간체가 형성됩니다. 이 중간체의 분자 구조에서 -카르볼리논 고리와 쿠메논 그룹 사이에 산소 원자가 공유되어 고리를 형성합니다. 이 고리는 3단계 반응의 전구체입니다.
세 번째 단계는 프리미돈의 합성입니다. 이 단계에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 두 번째 축합 반응을 촉매하여 상기 중간체로부터 프리미돈을 형성합니다. 이 과정에서 중간체는 고리 내 축합 반응을 일으켜 프리미돈 합성이 완료됩니다.
일반적으로 β-카볼리논 합성법은 프리미돈의 일반적인 합성법으로 Claisen condensation, Knoevenagel reaction, intracyclic condensation 등 다양한 반응을 성공적으로 활용하여 Primidone 합성을 실현합니다.
3. 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르 방법
이 방법은 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르를 기본으로 반응하여 프리미돈을 제조하며 단계는 다음과 같습니다.
(1) 무수 에탄올에서 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르와 요소를 가열하여 프리미돈 중간체를 생성합니다.
(2) 생성된 중간체에 수산화나트륨을 첨가하고 가수분해하여 프리미돈을 생성한다.
3.1. 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르의 합성 경로는 다음과 같습니다.
(1) 3-메틸푸란-2-카르복실산을 얻기 위한 이소프렌과 포름산의 반응.
(2) 기능성 하이드록시피리딘(4-하이드록시-2-메틸피리딘)을 생성하기 위한 고온에서 이소펜텐3-포르메이트와 트리메틸알루미나의 반응.
(3) 수산화나트륨이 있는 상태에서 디메틸 포스파이트(Diethyl phosphite)를 첨가하여 폴리아미드의 촉매 작용 하에서 기능성 하이드록시피리딘과 반응하여 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르(Ethyl {{3} } 메틸-2-부테노에이트).
위의 단계에서 첫 번째 단계는 먼저 이소프렌과 포름산을 반응시켜 3-이소펜텐 포메이트를 얻은 다음 두 단계의 환원 및 산 촉매 작용을 거쳐 최종적으로 기능성 피리딘 화합물을 얻는 것입니다. 그 중, 환원 단계는 도입된 카르복실기를 알코올기로 전환시킬 것이며; 산 촉매 작용 단계는 피리딘 화합물을 형성하는 동안 고리의 수산기를 탈수 및 제거하도록 만들 수 있습니다. 세 번째 단계는 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르를 반응시키는 핵심 단계입니다.
3. 2. Primidone의 합성과정은 다음과 같다.
(1) 메틸 2-메틸-2-부테노에이트와 벤즈알데하이드는 Claisen 축합 반응을 거쳐 -벤질리덴- -부티로락테이트를 생성합니다.
(2) 수산화나트륨 존재하에서, -벤질리덴- -부티로락테이트는 4-벤조일옥시-4-벤질리덴시클로헥산디온을 생성하는 락톤화 반응을 겪는다.
(3) 오불화인의 존재 하에 4-벤조일옥시-4-벤질리덴시클로헥산디온과 이소멘틸리덴 피페리딘을 반응시켜 프리미돈을 생성한다.
상기 단계에서 첫 번째 단계는 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester와 benzaldehyde의 Claisen condensation reaction을 통해 -benzylidene- -butyrolactate를 생성하는 것이다. 이 반응은 수산화나트륨의 존재 하에서 수행될 필요가 있으며, 반응 생성물은 추가로 락톤화될 수 있다.
두 번째 단계에서 -benzylidene- -butyrolactate는 락톤화 반응을 거쳐 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione을 생성합니다. 이 반응은 알코올 분자를 제거하여 달성되며 수산화나트륨의 또 다른 효과는 -벤질리덴- -부티로락테이트의 부티로락트산 부분을 탈카르복실화하는 것입니다. 최종 제품은 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione입니다. 그 구조는 두 개의 -carbolinone 고리의 전구체를 포함합니다.
3단계에서는 프리미돈의 핵심 원료인 4-벤조일옥시-4-벤질리덴사이클로헥산디온과 이소멘틸리덴피페리딘이 오불화인의 촉매 작용에 의해 반응하여 프리미돈을 생성합니다. 이 반응 과정에서 isomengthylidene piperidine은 두 반응물 사이의 고리 내 축합 반응을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다. 이 단계를 거쳐 프리미돈이 합성된다.
일반적으로 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester의 합성 방법은 Primidone의 중요한 합성 방법 중 하나입니다. 이 방법은 Claisen condensation, lactonization reaction 및 5불화인 촉매작용과 같은 다양한 반응을 통해 Primidone의 합성을 실현합니다. 이 방법에 필요한 원료는 입수가 용이하고 조작이 쉬우며 프리미돈의 대규모 산업 생산에 중요한 방법 중 하나입니다.
4. 산 촉매 방법:
방법은 -carbolinone과 아세트산에서 산 촉매 작용을 수행하여 Primidone을 얻는 것입니다. 다음과 같이 진행하십시오.
(1) 초산에 α-카볼리논을 넣고 산성촉매를 가하여 완전히 녹을 때까지 저어준다.
(2) 탄산나트륨을 반응계에 첨가하고 계속 교반한다.
(3) 반응계를 분리하여 고체를 여과하고 에테르로 프리미돈 결정을 추출하였다.
이 방법은 조작이 간단하고 수산화나트륨 가수분해를 사용할 필요가 없지만 수율이 낮아 대규모 생산에는 적합하지 않다.
Primidone acid-catalyzed 방법의 구체적인 단계는 다음과 같습니다.
첫 번째 단계: 메틸 2-페닐-2-부테노에이트 준비.
2-페닐-2-부텐산 메틸 에스테르의 합성 경로는 다음과 같습니다.
(1) 트랜스-펜타디엔산과 비닐메틸에테르는 Claisen 축합 반응을 거쳐 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르를 생성한다.
(2) 수산화나트륨 존재하에서 2-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르와 벤즈알데하이드는 Claisen 축합 반응을 일으켜 2-페닐-2-부텐산 메틸 에스테르를 생성한다.
Claisen 축합 반응은 탄소-탄소 결합의 형성을 통해 활성 메틸렌 그룹을 포함하는 두 분자를 연결하는 반응 부류입니다. 이 반응은 프리미돈 합성의 핵심 단계 중 하나입니다.
두 번째 단계: 프리미돈 합성.
프리미돈의 합성에는 두 가지 산 촉매 반응이 필요합니다. 구체적인 단계는 다음과 같습니다.
(1) 먼저 촉매(예: 테트라히드로푸란 또는 에탄올)가 포함된 환경에서 2-페닐-2-부텐산 메틸 에스테르와 벤즈알데하이드를 산 촉매 반응시켜 {{4} }(4-벤조일옥시 벤질)-2-부텐산 메틸 에스테르. 이 반응은 벤즈알데하이드의 카보닐 그룹과 메틸 2-페닐-2-부테노에이트의 하이드록실 그룹의 산 촉매 축합을 일으켜 4-벤조일옥시벤질 알코올 모이어티를 형성합니다.
(2) 동일한 촉매 존재하에서, 앞 단계의 반응 생성물과 디메틸포름아미드 사이에 산 촉매 반응을 수행하여 프리미돈을 얻는다. 이 반응은 이전 단계의 반응 생성물에서 4-벤조일옥시벤질 알코올 부분이 디포름아미드와 결합하여 2개의 -카르볼리논 고리 구조를 형성하도록 합니다.
Primidone acid-catalyzed method의 반응 메커니즘은 다음과 같습니다.
먼저, 2-페닐-2-부텐산 메틸 에스테르와 벤즈알데하이드는 산 촉매 Claisen 축합 반응을 거쳐 2-(4-벤조일옥시벤질)-2-부텐산 메틸을 생성합니다. 에스테르. 반응 중에 benzaldehyde의 카르보닐 부분과 2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester의 hydroxyl 부분은 5원 고리에서 부가물을 형성함과 동시에 1,{{10 }}탈수 생성물, 즉 케톨.
이어서 2-(4-벤조일옥시벤질)-2-부텐산 메틸 에스테르와 디포름아미드가 산 촉매 작용 하에서 반응하여 프리미돈을 형성합니다. 구체적인 반응 단계는 다음과 같습니다.
(1) 케톤알코올의 수소원자는 촉매(예: 테트라히드로푸란 또는 에탄올)의 OH^-와 수소결합을 형성하여 카르보닐 및 기타 부분을 외부로 이동시켜 우수한 이탈기로 만든다.
(2) 이를 바탕으로 케톤 알코올이 축합되어 2원 고리를 형성한 다음 친핵성 첨가 반응이 일어나 프리미돈3-(4-benzoyloxybenzyl){{4}의 전구체를 생성합니다. }히드록시-2,5 - 디메틸- -카르볼리논.
(3) 마지막 단계에서 Primidone의 전구체 분자에서 고리 탈수 반응이 다시 일어나 최종 제품인 Primidone이 생성됩니다.
전체적으로 Primidone의 산 촉매 합성에서 두 개의 Claisen 축합이 순차적으로 수행되어 벤즈알데하이드와 메틸 2-페닐-2-부테노에이트를 결합하여 Primidone의 분자 전구체를 형성합니다. 이 과정은 반응을 촉진하기 위해 산 촉매 작용이 필요합니다. 이 방법을 통해 프리미돈을 효율적이고 간단하게 얻을 수 있어 널리 사용되는 합성 방법이다.
요컨대, Primidone을 합성하는 주요 방법은 -carbolinone 방법, 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester 방법, acid-catalyzed 방법 등이 있으며, 그 중 -carbolinone 방법이 가장 중요하고 일반적으로 사용됩니다. 사용된. 기술의 발전과 함께 연구자들은 수율을 높이고 비용을 줄이며 임상 치료를 위한 더 나은 약물 옵션을 제공하기 위해 Primidone의 합성 방법을 지속적으로 탐색하고 개선하고 있습니다.