로티라너 파우더

1. 2-아세틸-4-메틸티오펜 140g(1.0mol)과 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로페닐)아세토페논 277g(1.0mol)을 각각 700mL의 메틸 tert 부틸 에테르를 함유하는 3구 플라스크에 첨가합니다. 교반 및 용해 후 트리에틸아민 50g을 첨가하고 50도에서 2시간 동안 반응시켜 반응용액을 얻는다. 반응용액을 5도 이하로 식힌 후 염화티오닐 50g을 천천히 첨가하고 40도까지 3시간 동안 가열한다. 식힌 후 포화탄산수소나트륨용액 200mL와 정제수 200mL를 가하여 추출한다. 수성상을 메틸 tert 부틸 에테르 100mL로 2회 추출하고 유기상을 합한 후 정제수 200mL로 1회 세척합니다. 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 여액을 50도에서 감압농축하여 농축액을 얻는다. 농축물을 에탄올/물(부피비 1:1) 용액으로 재결정하여 중간체 I 351g을 87.8%의 수율로 얻는다.

2. 반응플라스크에 중간체 I 350g(0.876mol)과 에탄올 1000mL를 넣고 저어 용해시킨 후 5도 이하로 냉각한 후 히드록실아민염산염 60.9g(0.876mol)을 첨가하고 30wt% 수산화나트륨용액 116g을 천천히 첨가한 후 20도에서 3시간 동안 반응시킨다. 이어서 탈이온수 1000mL를 첨가하고 2시간 동안 교반한 후 여과하고 필터 케이크를 탈이온수로 세척한 후 중량 변화가 없을 때까지 건조하여 86.2% 수율로 중간체 II 313g을 얻는다.

3. 중간체 II 50g(0.12mol)과 LDMF 100mL를 반응플라스크에 넣는다. 0도에서 옥시염화인(24.5, 0.16mol)을 적가한다. 적가 완료 후 0도에서 10시간 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 반응용액을 얼음물 1000mL에 붓고 15분간 방치한 후, 물 300mL와 포화 NaHCO3 100mL를 첨가하여 더 희석하고 1시간 동안 교반한다. 이어서 에틸아세테이트 50mL로 3회 추출하고 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 여액을 50도에서 약 1/3이 될 때까지 감압농축하여 농축액을 얻는다. 그 후, 교반 조건에서 농축물에 n-헥산 500mL를 적가하고 고체 침전이 없을 때까지 결정화시켰다. 고체를 여과하고 중량 변화가 없을 때까지 건조하여 백색 결정질 중간체 III 48g을 90.3%의 수율로 얻었다.

4. CuSO4·5H2O(1.25g, 5mmol), 2-아미노-N -(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 염산염(19.3g, 0.1mol), 트리에틸아민(20.2g, 0.2mol), CaCO3(11g, 0.11mol) 및 200mL 아세토니트릴을 반응 플라스크에 첨가하였다. 중간체 III(44.3g, 0.1mol) 및 tert 부탄올 하이드로퍼옥사이드(70% 수용액, 16mL, 0.11mol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 20~30도에서 6시간 동안 교반한 후, 50도에서 감압 농축하여 농축용액을 얻었다. 농축된 용액을 n-헥산/에틸아세테이트(부피비 1:5)로 결정화하여 55.7g을 얻었다.로티라너 파우더수율. 93.3%, HPLC 순도 99.90%.