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이마티닙메실레이트라고도 알려진 는 소분자 단백질 키나제 억제제, 특히 티로신 키나제 억제제로서 하나 이상의 단백질 키나제를 차단하는 능력이 있습니다. 이는 백색 결정성 분말 CAS 152459-95-5, 분자식 C29H31N7O이며, 메실레이트의 화학식은 C30H35N7O4S로 메탄술폰산염 형태입니다. 시험관 내 및 생체 내 모두에서 ABL 티로신 키나아제의 활성을 강력하게 억제하며, 특히 ABL의 발현과 BCR-ABL 세포의 증식을 억제합니다.
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화학식 |
C29H31N7O |
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정확한 질량 |
493 |
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분자량 |
494 |
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m/z |
493 (100.0%), 494 (31.4%), 495 (2.7%), 494 (2.6%), 495 (2.0%) |
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원소분석 |
C, 70.56; H, 6.33; N, 19.86; O, 3.24 |
또한 혈소판{0}}유래 성장 인자(PDGF) 및 줄기 세포 인자(SCF) 수용체의 티로신 키나제를 억제하여 이들 인자에 의해 매개되는 생화학 반응을 억제할 수도 있습니다. 티로신 키나제 억제, 세포 증식 억제, 종양 성장 억제, 생존 기간 연장, 환자의 삶의 질 향상 등의 효과와 기능을 가지고 있습니다. 이는 신호 전달 경로의 주요 단계를 차단하여 세포 증식을 억제할 수 있습니다. 치료 목표를 달성하기 위해 세포 주기 조절 인자의 활성을 방해하여 세포 증식을 억제합니다. 이 제품의 최종 약물은 특정 단백질의 기능을 선택적으로 억제하여 종양 세포의 성장을 제어할 수 있습니다. 본 제품은 실험실용으로만 사용되며 다른 목적으로는 엄격히 금지됩니다.
이마티닙imatinb mesylate로도 알려져 있는 는 백혈병 치료에 중요한 역할을 하는 중요한 항종양 약물입니다. 새로운 단백질 티로신 키나제 억제제로서 백혈병 세포의 신호 전달을 특이적으로 차단하여 치료 목표를 달성할 수 있습니다.
CML은 골수 내 백혈구의 비정상적 증가를 특징으로 하는 골수 혈액세포 생성에 영향을 미치는 암이다. 이는 주로 BCR-ABL 융합 단백질의 티로신 키나제 활성을 억제함으로써 CML에 일반적으로 사용되는 1차{1}} 치료제입니다. BCR-ABL 융합 단백질은 필라델피아 염색체 이상에 의해 생성되며 CML 발병에 중요한 역할을 합니다. Imatinb는 BCR-ABL 키나제 도메인에 결합하여 티로신 키나제 활성을 차단하고 신호 전달의 지속적인 활성화를 방지하여 악성 세포의 성장과 분열을 억제할 수 있습니다.
한편, 악성 세포의 세포사멸을 유도하여 백혈병 세포의 수를 더욱 줄일 수도 있습니다. 연구에 따르면 imatinb를 장기간- 사용하면 CML의 질병 진행을 크게 지연시키고 환자의 전체 생존율을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 또한 imatinb는 만성기, 가속기, 급성기 등 CML의 다양한 단계에서 널리 사용되어 왔으며 모두 좋은 치료 효과를 나타냈습니다.
또한 특정 치료 효과가 있습니다. 특히 RCSD1-ABL1 융합 유전자와 같은 특정 융합 유전자를 보유한 난치성 ALL 환자의 경우 imatinb는 BCR-ABL 키나제의 활성을 억제하고 양성 ALL 세포의 증식과 생존을 감소시켜 환자의 질병 진행과 예후를 개선할 수 있습니다. imatinb 단독 요법을 사용하면 난치성 ALL 환자에게 부분적인 완화를 제공하여 후속 치료 기회를 창출할 수 있음을 보여주는 사례 보고가 있습니다. 또한 imatinb는 치료 효능을 높이기 위해 키메라 항원 수용체 T{7}}세포 치료법(CAR-T)과 같은 다른 치료 방법과 병용할 수도 있습니다.
또한 특정 적용 가치가 있습니다. GIST는 위장관의 중간엽 조직에서 발생하는 종양으로 imatinb는 GIST의 1차-치료제로 사용될 수 있습니다. 이는 두 가지 티로신 키나제인 KIT와 PDGFRA의 활성을 억제하여 종양 크기를 조절하고 질병 진행을 지연시킴으로써 종양 세포 증식과 생존을 감소시킵니다. Imatinb는 수술적 절제가 불가능하거나 이미 원격 전이가 발생한 악성 GIST 환자에게 효과적인 치료 옵션입니다.
그러나 imatinb가 백혈병 치료에 일부 부작용을 일으킬 수도 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 설사, 발진, 피로 등이 있습니다. 또한 imatinb는 골수 억제를 유발하여 백혈구와 혈소판을 감소시킬 수도 있습니다. 따라서 imatinb를 사용하기 전에 의사와 상담하고 약물 치료 지침을 따르는 것이 좋습니다. 동시에 환자는 적시에 치료 효능을 평가하고 잠재적인 부작용을 발견하기 위해 정기적인 혈액학적, 분자적, 세포유전학적 모니터링을 받아야 합니다.
또한,-백혈병과 그 치료에 대한 심층적인 연구를 통해 imatinb의 적용이 지속적으로 확대되고 최적화되고 있습니다. 예를 들어, 과학자들은 imatinb 내성을 극복하고 치료 효능을 최적화하기 위해 새로운 티로신 키나제 억제제(TKI)를 개발하고 있습니다. 동시에, 다양한 유형의 TKI 또는 기타{3}}항암제를 병용하면 치료 효능을 향상시키고 약물 내성 발생을 지연시킬 수도 있습니다. 또한, 개인별 맞춤 치료 전략도 점차 가능해지고 있습니다. 환자의 유전자 변이 스펙트럼과 약물 대사 특성을 분석해 의사는 환자 개개인에게 가장 적합한 치료 계획을 맞춤화할 수 있다.
피부섬유육종 프로투베란스(DFSP)에 적용
이마티닙은 피부섬유육종(DFSP) 치료에 중요한 표적 약물입니다. 핵심 적응증에는 절제 불가능하거나 재발하거나 전이성인 DFSP 환자, 특히 큰 종양 크기, 중요한 구조 침범 또는 미용적 또는 기능적 손상 위험이 높아 수술이 불가능한 환자가 포함됩니다. 임상 연구에 따르면 이마티닙을 일일 용량 400~800mg으로 치료하면 일부 환자에서 부분적인 종양 반응 또는 질병 안정화를 달성할 수 있으며 두 용량 수준 간에 효능에는 큰 차이가 없는 것으로 나타났습니다.
또한 종양의 부피를 줄이기 위해 수술 전 신보강 요법으로 사용할 수 있어 처음에 절제가 불가능했던 환자에게 수술 기회를 제공할 수 있습니다. 이마티닙은 의사의 지도하에 사용해야 하며, 치료 중 이상반응을 모니터링해야 한다는 점에 유의해야 합니다. 이의 사용은 진행성 DFSP 환자의 예후를 크게 향상시켰으며 수술을 넘어서는 핵심 치료 방식이 되었습니다.
이마티닙Gleevec으로도 알려져 있는 는 만성 골수성 백혈병(CML) 및 특정 유형의 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 치료하는 데 주로 사용되는 중요한 항종양제입니다. 상업적 합성 경로에는 여러 복잡한 화학적 단계가 포함됩니다. 다음은 합성 단계에 대한 자세한 개요이지만 공간 제한으로 인해 특정 화학 반응식은 주요 단계에 대한 설명만 제공합니다.
Gleevec의 상업적 합성 경로 개요
글리벡의 합성은 일반적으로 특정 출발 물질에서 시작하여 여러 중간체의 합성 및 변형을 거쳐 최종적으로 목적 제품을 얻습니다. 다음은 일반적인 합성 경로와 주요 단계에 대한 간략한 설명입니다.
► 출발 물질 선택 및 예비 반응
화학 반응식 다이어그램(아세틸아세톤을 예로 들어):
4-메틸-3-니트로아닐린+아세틸아세톤+염기 촉매화 → 니트로아닐린 유도체
출발 물질:
일반적인 출발 물질로는 4-메틸-3-니트로아닐린, 3-아세틸피리딘, N, N-디메틸포름아미드 포름알데히드 등이 있습니다. 합성 경로에 따라 다른 출발 물질을 선택할 수 있습니다.
예비 반응:
4-메틸-3-니트로아닐린을 예로 들면, 먼저 축합 반응을 거쳐 적절한 카르보닐 화합물(예: 아세틸아세톤)과 반응하여 니트로아닐린 유도체를 생성할 수 있습니다. 이 단계에는 탄산칼륨이나 수산화나트륨을 사용하는 등 알칼리성 촉매작용이 포함될 수 있습니다.
► 환원반응
화학반응식도: 니트로아닐린 유도체+철분말/HCl+환원 → 아미노아닐린 유도체
목적:
글리벡 합성의 핵심 단계 중 하나인 니트로를 아미노로 환원시키는 것입니다.
반응 조건:
일반적으로 산성 또는 알칼리성 매질을 사용하여 철 분말, 염화 제1주석 또는 백금 탄소와 같은 금속 촉매 존재 하에서 수행됩니다.
► 링 반응
화학 방정식 다이어그램(가설 중간체를 예로 들어): 아미노아닐린 유도체+적절한 카르보닐 화합물+고리화 → 피리미딘 고리 중간체
목적:
글리벡 분자 구조의 핵심 부분인 피리미딘 고리를 형성합니다.
반응 조건:
일반적으로 가열이 필요하고 황산이나 인산과 같은 적절한 촉매가 필요합니다.
► 아실화 반응
화학 반응식 다이어그램: 피리미딘 고리 중간체+염화아실+염기 촉매 작용 → 아실화 중간체
목적:
후속 반응을 준비하기 위해 피리미딘 고리에 아실기를 도입합니다.
반응 조건:
알칼리성 조건에서는 염화아실 또는 무수물을 사용하십시오.
► 축합 및 치환 반응
화학 반응식 도식: 아실화 중간체+N-메틸피페라진+축합/치환 → 글리벡 골격
목적:
N-메틸피페라진과 같은 아민 화합물과 아실화된 중간체를 축합하고 적절한 위치에서 치환 반응을 수행하여 글리벡의 골격 구조를 형성합니다.
반응 조건:
일반적으로 용매에서 가열되므로 촉매가 필요할 수 있습니다.
► 염 형성 반응
화학반응식도: 글리벡 골격+메탄술폰산+염 형성 → 글리벡 메탄술폰산염
목적:
글리벡의 골격 구조를 메탄설포네이트 형태, 즉 임상에서 사용되는 형태인 글리벡 메탄설포네이트로 전환하는 것입니다.
반응 조건:
메탄설폰산이 있는 상태에서 산-염기 반응을 통해 수행됩니다.
합성 방법이마티닙.
합성법은 4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-아미노페닐]벤즈아미드를 원료로 사용하고 시안아미드를 첨가하여 중간체 4-히드록시메틸-N-(3-구아니디노-4-메틸페닐)벤즈아미드(II)를 얻는 방법입니다. 중간체(II)를 3-(3-디메틸아미노프로피닐) 피리딘과 축합하여 중간체 4-하이드록시메틸-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노]페닐]벤즈아미드(III)를 얻습니다. 중간체 (III)는 치환된 벤젠술포닐 클로라이드와 반응하여 중간체 4-[치환된 벤젠술포닐 메틸]-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노]페닐]벤즈아미드를 얻습니다. 마지막으로 중간체(IV)가 메틸 피페라진과 반응하여 글리벡(V)을 얻습니다. 이 경로는 공정이 간단하고 조건이 온화하며 제품 순도가 높고 수율이 높으며 비용이 저렴하며 공업 생산에 유리합니다.
Gleevec 합성을 위한 세부 단계 및 화학 반응식
원료: 4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-아미노페닐]벤즈아미드
시약: 모노시안아미드
조건: 일반적으로 수용액에 촉매로 적당량의 산(예: 염산)을 첨가하고 반응에 적합한 온도(예: 60~80℃)로 가열합니다.
반응 설명: 이 단계에서 4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-아미노페닐]벤즈아미드의 아미노 그룹은 시안아미드의 시안화물 그룹과 부가 반응을 거쳐 구아니딘 그룹을 형성합니다.
화학 방정식:
4-하이드록시메틸-N-[4-메틸-3-아미노페닐] 벤즈아미드+멜라민 → 4-하이드록시메틸-N-(3-구아니디노-4-메틸페닐) 벤즈아미드+물
원료: 4-하이드록시메틸-N-(3-Guanidino-4-methylphenyl) benzamide (중간체 II)
시약: 3-(3-디메틸아미노-알릴) 피리딘
조건: 불활성 용매(예: N, N-디메틸포름아미드 DMF)에 촉매로 적절한 염기(예: 트리에틸아민)를 추가하고 환류 하에서 반응을 가열합니다.
반응 설명: 중간체 II의 구아니딘 그룹은 3-(3-디메틸아미노-알릴) 피리딘의 알릴 그룹과 축합 반응을 거쳐 피리미딘 고리를 형성합니다.
화학 방정식: 4-히드록시메틸-N-(3-구아니디노-4-메틸페닐) 벤즈아미드+3-(3-디메틸아미노프로피닐) 피리딘 → 4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노] 페닐] 벤즈아미드+부산물
참고: 여기의{0}}부산물에는 반응 조건과 촉매 선택에 따라 디메틸아민, 물 등이 포함될 수 있습니다.
원료: 4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노]페닐]벤즈아미드(중간체 III)
시약: 치환된 벤젠설포닐 클로라이드(예: 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드)
조건 : 불활성 용매(디클로로메탄 등)에 산결합제인 염기(트리에틸아민, 피리딘 등)를 적당량 첨가하고, 얼음염욕에서 반응온도를 조절하면서 서서히 실온 또는 약간 높은 온도까지 올려준다.
반응 설명: 중간체 III의 하이드록시메틸 그룹은 치환된 벤젠설포닐 클로라이드의 설포닐 클로라이드 그룹과 치환 반응을 거쳐 메틸 설포네이트 그룹을 형성합니다.
화학 반응식: 4-히드록시메틸-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노]페닐] 벤즈아미드+치환 벤젠술포닐 염화물 → 4-[치환 벤젠술폰산 메틸 에스테르]-N-[4-메틸-3-[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노] 페닐] 벤즈아미드+염화수소
원료: 4-[치환된 벤젠술폰산 메틸 에스테르]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노]페닐]벤즈아미드(중간체 IV)
시약: 메틸피페라진
조건: 촉매작용을 위해 소량의 산(예: 염산)을 첨가하면서 적합한 용매(예: 에탄올 또는 이소프로판올)에서 반응물을 가열 및 환류합니다.
반응 설명: 중간체 IV의 설폰산 메틸 에스테르 그룹은 산성 조건에서 가수분해되어 설폰산 그룹을 형성한 후, 메틸 피페라진의 아미노 그룹과 염 형성 반응을 거쳐 글리벡을 얻습니다.
화학반응식: 4-[치환된 벤젠술폰산 메틸 에스테르]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리딘)-2-피리미딘]아미노]페닐] 벤즈아미드+메틸피페라진+산촉매 → 글리벡염+메탄올+부산물
장점이마티닙합성방법
온화한 반응 조건
전체 합성 과정에서 대부분의 반응은 극한의 고온이나 고압 조건이 필요 없이 실온~중간 온도 범위 등 비교적 온화한 조건에서 수행됩니다. 이는 반응 과정을 제어하고 부산물 생성을 줄이는 데 도움이 될 뿐만 아니라 반응물과 중간체의 안정성을 보호하는 데에도 도움이 됩니다.
고순도 제품
정확한 합성 단계와 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 등의 적절한 정제 방법을 통해 고순도-제품을 얻을 수 있습니다. 고순도 제품은 약물의 효능과 안전성에 매우 중요합니다.
유연성
이 합성 경로는 어느 정도 유연성을 갖고 있으며 시장 수요와 생산 규모에 따라 적절하게 조정될 수 있습니다. 예를 들어, 다양한 치환체를 가진 Gleevec 유도체는 다양한 치료 요구를 충족시키기 위해 치환된 벤젠설포닐 클로라이드의 유형을 변경하여 합성할 수 있습니다.
약리학적 효과:
이 제품은 페닐알라닌의 유도체이며 새로운 티로신 키나제 억제제에 속합니다. 만성 골수성 백혈병(CML) 환자의 약 95%는 pH 염색체 양성입니다. 이는 9번 염색체의 종양유전자 ABL이 중단점 클러스터링 영역(BCR)이라고 불리는 22번 염색체의 종양유전자 부분에 이소성이라는 것을 의미합니다. 두 유전자가 재조합되어 융합 단백질 p-210을 생성하는데, 이는 정상적인 C-ABL 단백질 p-150에 비해 티로신 키나제 활성이 더 높고 백혈구 증식을 자극하여 백혈병을 유발할 수 있습니다. 이 제품은 in vitro 및 in vivo에서 ABL 티로신 키나아제의 활성을 강력하게 억제하며, 특히 ABL의 발현과 BCR-ABL 세포의 증식을 억제하여 CML 치료에 적합합니다. 또한, 본 제품은 혈소판유래성장인자(PDGF) 및 줄기세포인자(SCF) 수용체의 티로신 키나제를 억제할 수 있으며, PDGF 및 SCF에 의해 매개되는 생화학적 반응을 억제할 수 있으나 표피성장인자 등 기타 자극인자의 신호전달에는 영향을 미치지 않습니다.
약물 상호작용
► 글리벡의 혈장 농도를 변화시킬 수 있는 약물
CYP3A4 억제제: 건강한 피험자에게 케토코나졸(CYP3A4) 억제제를 단회 투여한 후 글리벡에 대한 약물 노출이 크게 증가했습니다(평균 최대 혈장 농도(Cmax) 및 글리벡 곡선 아래 면적(AUC)은 각각 26% 및 40% 증가했습니다). 이트라코나졸, 에리스로마이신, 클라리스로마이신 등 다른 CYP3A4 억제제와 병용투여한 경험은 없다.
CYP3A4 유도제: 건강한 지원자가 리팜피신을 복용한 후 Gleevec의 청소율은 3.8배(90% 신뢰 구간=3.5-4.3배) 증가했지만 Cmax, AUC(0-24) 및 AUC(0-8)는 각각 54%, 68% 및 74% 감소했습니다. 임상시험에서 페니토인을 동시 투여할 경우 글리벡의 혈장 농도가 감소하여 효능이 저하되는 것으로 나타났습니다. 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 포스포페니토인, 페노바르비탈 및 페노바르비탈과 같은 효소 유도 항간질제(EIAE)로 치료한 악성 신경교종 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. 서로 다른 시기에 EIAED를 복용한 것과 비교했을 때, 글리벡의 AUC는 73%로 감소했습니다. 덱사메타손, 케타민, 페노바르비탈 등과 같은 다른 CYP3A4 유도제들도 유사한 문제를 가질 수 있으므로 글리벡과 CYP3A4 유도제의 동시 사용은 피해야 합니다. 발표된 두 연구에서, Gleevec과 세인트 존 맥아즙 추출물 제제의 조합은 제품의 AUC를 30-32% 감소시키는 결과를 가져왔습니다.
► 이마티닙메실레이트는 다음 약물의 혈장 농도를 변경합니다.
심바스타틴(CYP3A4 기질)의 평균 Cmax와 AUC는 각각 2배, 3.5배 증가했습니다. 글리벡은 벤조디아제핀, 디히드로피리딘, 칼슘 채널 길항제 및 기타 HMG CoA 환원효소 억제제와 같이 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 약물의 혈장 농도를 증가시킨다는 점에 유의해야 합니다. 따라서 이 약과 치료 범위가 좁은 CYP3A4 기질(예: 사이클로스포린, 펨브로질)을 동시에 투여하는 경우 주의가 필요합니다.
CYP3A4 활성을 억제하는 농도와 유사한 농도에서는 시험관 내에서 CYP2D6 활성도 억제할 수 있습니다. 따라서 Gleevec 메실레이트와 동시에 복용하면 CYP2D6 기질에 대한 시스템의 노출이 증가할 수 있습니다. 구체적인 연구는 수행되지 않았지만 주의가 권장됩니다.
또한 시험관 내에서 CYP2C9 및 CYP2C19의 활성을 억제할 수 있으며, 와파린 복용 후 프로트롬빈 시간의 연장이 관찰될 수 있습니다. 따라서 글리벡 메실레이트 치료를 시작하거나 용량을 변경할 때 이중 쿠마린을 함께 사용하는 경우 프로트롬빈 시간에 대한 단기 모니터링을 실시해야 합니다.
CYP2D6 유발 메토프롤롤 대사에 대한 iGleevec 400mg 1일 2회 억제 효과는 약하며, 메토프롤롤의 Cmax 및 AUC 증가는 약 23%입니다. 글리벡과 메토프롤롤과 같은 CYP2D6 유도제의 병용요법은 약물 상호작용에 대한 위험 요인이 없는 것으로 보이며 용량 조절이 필요하지 않습니다.
FAQ
이마티닙 환자의 예후는 어떻습니까?
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이마티닙군 환자 중 10년 전체 추정 생존율은 83.3%였다. 이마티닙에 무작위 배정된 환자의 약 절반(48.3%)이 이마티닙에 대한 연구 치료를 완료했으며, 82.8%는 완전한 세포유전학적 반응을 보였습니다.
환자는 이마티닙을 얼마나 오래 복용합니까?
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재발을 줄이고 장기 생존율을 높이려면 -고위험 GIST 환자에게 다음과 같은 경우에 이마티닙 치료를 받는 것이 좋습니다.-최소 5년.
이마티닙 복용 시 피해야 할 사항은 무엇입니까?
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자몽이나 자몽 주스는 이마티닙과 상호 작용할 수 있습니다. 이마티닙 치료 중에는 이러한 음식을 먹거나 마시지 마십시오. 새로운 약이나 보충제를 복용하거나 백신을 접종하기 전에 담당 의료 서비스 제공자 또는 약사와 상담하십시오. 이마티닙을 주의해서 다루십시오.
이마티닙은 얼마나 성공적입니까?
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이마티닙군 환자 중 10년 전체 추정 생존율은 83.3%였다. 이마티닙에 무작위 배정된 환자의 약 절반(48.3%)이 이마티닙에 대한 연구 치료를 완료했으며, 82.8%는 완전한 세포유전학적 반응을 보였습니다.
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