미르타자핀 분말

1. 축합반응: 2-(4-메틸-2-페닐-1-피페라지닐)-3-시아노피리딘(중간체 I)의 제조

2-클로로-3-시아노피리딘과 1-메틸-3-페닐피페라진을 원료로 사용하여 무수 극성용매(N,N-Dimethylformamide, DMF 또는 Dimethyl Sulfoxy, DMSO)에서 친핵치환반응을 진행합니다.

반응 조건: 질소 보호 하에서 탄산칼륨을 산- 결합제로 첨가하여 생성된 HCl을 중화합니다. 혼합물을 80~90도까지 가열하고 6~8시간 동안 교반하면서 반응 진행을 TLC로 모니터링합니다.

반응 후, 혼합물을 상온으로 식힌 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 물을 첨가하여 고체를 석출시킨다. 여과 및 건조 수율 중간체 I은 수율 약 80%로 정제 과정 없이 다음 단계에 바로 사용할 수 있습니다.

2. 촉매환원반응: 2-(4-메틸-2-페닐-1-피페라지닐)-3-히드록시메틸피리딘(중간체 II)의 제조

물/아세트산/피리딘의 혼합용매계에서 Raney-Ni를 촉매로 하고 차아인산나트륨을 환원제로 사용하여 중간체 I의 시아노기(-CN)를 하이드록시메틸기(-CH2OH)로 촉매 환원시킨다. 반응조건: 온도를 50~60도로 조절하고, 원료의 완전한 전환이 확인될 때까지 4~6시간 동안 교반한다. TLC.

반응 후, 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압 농축하고, 냉각하면 고체가 석출된다. 여과 및 건조를 통해 약 85%의 수율로 중간체 II를 얻었고, 조 생성물은 다음 단계에 직접 사용되었습니다. 이 단계는 피페라진 고리와 벤젠 고리의 구조에 영향을 주지 않고 시아노기를 선택적으로 감소시켜 부반응을 피합니다.

3. 보로하이드라이드 환원: 1-(3-하이드록시메틸피리딘-2-일)-2-페닐-4-메틸피페라진(중간체 III)의 제조

중간체 II에 남아 있는 미량 알데히드 불순물은 메탄올이나 에탄올을 용매로 사용하여 수소화붕소나트륨(NaBH₄)에 의해 알코올성 수산기로 선택적으로 환원됩니다. 반응 조건: 고온으로 인한 과도한 환원을 피하기 위해 실온에서 2~3시간 동안 교반합니다.

반응 후, 용매를 감압증발시키고, 물을 첨가하여 추출한 후, 유기층을 건조, 농축하여 중간체 III를 약 90%의 수율로 얻으며, 이를 정제 과정 없이 바로 고리화 반응에 적용한다.

4. 탈수 고리화 반응: 원유 미르타자핀의 제조

중간체 III의 분자 내 탈수 고리화는 진한 황산에서 일어나 사환식 모핵을 구성하고 미르타자핀을 생성합니다. 반응 조건: 중간체 III을 진한 황산에 부분적으로 첨가하고 온도를 50~60도로 유지하며 TLC로 완전한 고리화가 모니터링될 때까지 혼합물을 8~12시간 동안 교반합니다.

반응 후 용액을 상온으로 식힌 후 얼음물에 천천히 붓고 암모니아수를 첨가하여 pH를 중성으로 조정한다. 미정제 미르타자핀을 침전시키고, 여과하고, 중성화될 때까지 물로 세척하고 건조시켜 약 85%의 수율을 얻습니다.

재결정화 시스템으로 에탄올-물 혼합 용매 또는 석유 에테르-에탄올 혼합 용매를 사용하여 재결정화와 결합된 활성탄 탈색을 통해 조 생성물을 정제합니다. 절차: 조 생성물을 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 환류 탈색을 위해 활성탄을 30분간 첨가하고, 뜨거울 때 여과하고, 여액을 냉각하여 결정화합니다.

여과 및 건조를 통해 99.5% 이상의 순도를 갖는 정제된 미르타자핀이 의약품 등급 기준을 충족합니다. 분쇄 후 생성물이 얻어지며, 전체 공정 수율은 약 71.5%이다.