소라페닙 토실레이트 CAS 475207-59-1

소라페닙 토실레이트, 분자식 C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, 일반적으로 흰색 또는 거의 흰색의 결정성 분말로 나타납니다. 물에 용해되고 메탄올과 클로로포름에 약간 용해됩니다. DMSO와 같은 특정 용매에서는 최대 200mg/ml에 도달할 수 있고, 에탄올에서는 최대 3mg/ml에 도달할 수 있습니다. 다양한 항종양 효과를 지닌 처방약입니다. 다중 키나제 억제제로서 다른 약물과 상호 작용할 수 있습니다. 예를 들어, CYP 효소 시스템을 억제하여 다른 약물의 대사에 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 종양 성장 및 혈관 신생과 관련된 다양한 키나제의 활성을 억제하고, 종양 신호 전달 경로를 조절하고, 종양 세포 사멸을 유도하고, 다양한 메커니즘을 통해 종양 미세환경에 영향을 미쳐 항종양 효과를 발휘합니다.

소라페닙 토실레이트경구용 다중 키나제 억제제인 ​​는 주로 진행성 신장세포암종, 간세포암종, 방사성 요오드 불응성 분화 갑상선암 및 기타 악성 종양을 치료하는 데 사용됩니다. 독특한 작용 메커니즘으로 인해 종양 치료 분야에서 중요한 약물 중 하나가 되었습니다.

핵심 작용 메커니즘은 종양 성장 및 혈관신생과 관련된 다양한 키나제의 활성을 억제하는 능력에 있습니다. 이들 키나제는 종양 세포의 증식, 생존, 이동 및 침입에 중요한 역할을 합니다.

(1) 종양 세포 증식 관련 키나제의 억제:

 

소라페닙은 MAPK 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 하고 종양 세포 증식 및 분화 조절에 관여하는 CRAF 및 BRAF를 포함한 RAF 키나제 계열 구성원을 억제할 수 있습니다.
또한, 소라페닙은 다양한 혈액학적 및 고형 종양에서 비정상적으로 발현되고 종양 세포의 성장 및 생존과 밀접한 관련이 있는 FLT3, PDGFR- 및 c-KIT와 같은 키나제의 활성을 억제할 수도 있습니다.

(2) 혈관신생 관련 키나제의 억제:

 

소라페닙은 VEGFR-2 및 VEGFR-3과 같은 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제의 활성을 억제함으로써 종양 신생혈관 형성을 차단할 수 있습니다. 혈관신생은 종양 성장 및 전이에 중요한 과정이므로, 소라페닙의 작용 메커니즘은 종양 성장 및 확산을 억제하는 데 매우 중요합니다.

종양 혈관신생은 종양 성장과 전이의 주요 요인 중 하나입니다. VEGFR과 같은 혈관신생 관련 키나아제의 활성을 억제함으로써 종양 신생혈관 형성을 차단하여 종양의 성장과 확산을 억제할 수 있습니다.

 

(1) 혈관 경로 차단:
소라페닙은 혈관 내피 세포의 증식, 이동 및 침입에 중요한 역할을 하는 VEGFR-2 및 VEGFR-3와 같은 키나제의 활성을 억제할 수 있습니다. 이러한 키나제의 활성을 억제함으로써 소라페닙은 종양 혈관신생 경로를 차단하여 종양 조직이 혈액 공급을 잃고 점차 줄어들게 할 수 있습니다.
(2) 혈관신생 인자의 억제:
소라페닙은 VEGFR 키나아제의 활성을 직접적으로 억제하는 것 외에도 PDGF, TGF- 등과 같은 혈관 신생과 관련된 다른 인자도 억제할 수 있습니다. 이러한 인자는 혈관 신생 과정에서 중요한 조절 역할을 하며, 소라페닙은 이러한 인자의 활성을 억제함으로써 종양의 혈관 신생을 더욱 억제할 수 있습니다.

종양 세포의 증식과 혈관 신생을 억제할 수 있을 뿐만 아니라 종양 신호 전달 경로를 조절하여 항{0}}종양 효과를 발휘할 수도 있습니다.

(1) MAPK 신호 전달 경로의 간섭:
소라페닙은 RAF 키나제 및 MEK 키나제의 활성을 억제하여 MAPK 신호 전달 경로를 차단할 수 있습니다. 이 경로는 종양 세포의 증식, 생존 및 분화에 중요한 역할을 하므로 소라페닙은 이 경로를 방해하여 종양 세포의 성장과 생존을 억제할 수 있습니다.

(2) 다른 신호 전달 경로에 영향을 미칩니다.
MAPK 신호 경로 외에도 소라페닙은 PI3K/Akt/mTOR 경로, STAT3 경로 등과 같이 종양 성장 및 생존과 관련된 다른 신호 경로에도 영향을 미칠 수 있습니다.

이러한 경로는 종양 세포의 증식, 세포사멸 및 침입에 중요한 역할을 하며, 소라페닙은 이러한 경로의 활성에 영향을 미쳐 종양 세포의 성장과 생존을 더욱 억제할 수 있습니다.

종양 세포의 세포 사멸 유도

또한 종양 세포의 세포사멸을 유도하여 항종양 효과를 발휘할 수도 있습니다.- 아폽토시스(Apoptosis)는 신체 내부 환경의 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 프로그램된 세포 사멸의 한 형태입니다. 소라페닙은 세포사멸 관련 유전자의 발현에 영향을 미치고 세포사멸 신호 전달 경로의 활성을 조절함으로써 종양 세포에서 세포사멸을 유도할 수 있습니다.

 

(1) 세포사멸 관련 유전자의 발현에 영향을 미칩니다.
소라페닙은 세포사멸 관련 유전자(예: Bax, Bid 등)의 발현을 상향조절하는 반면, 항세포사멸 유전자(예: Bcl-2, Bcl XL 등)의 발현은 하향조절할 수 있습니다. 이러한 변화는 종양 세포가 세포사멸에 더 취약하게 만듭니다.
(2) 세포사멸 신호전달 경로 조절:
소라페닙은 또한 NF- κ B 신호 전달 경로의 활성을 억제하여 세포사멸 방지 인자의 생성을 감소시키는 등 세포사멸 신호 전달 경로의 활성을 조절할 수 있습니다.

 

(1) 간질세포 증식의 억제:
소라페닙은 간질 세포(예: 섬유모세포, 내피 세포 등)의 증식과 활동을 억제하여 종양 미세환경이 종양 세포에 미치는 촉진 효과를 약화시킬 수 있습니다.
(2) 면역 미세환경 조절:
종양 미세환경의 면역세포는 종양의 성장과 전이에 중요한 역할을 합니다. 소라페닙은 Treg 세포의 증식과 기능을 억제하여 신체의 항종양 면역 반응을 강화하는 등 면역 세포의 기능과 활동에 영향을 미칠 수 있습니다.

이는 진행성 신장세포암종 및 간세포암종 치료에 사용되는 다중-키나제 억제제입니다. 합성 과정에는 여러 단계가 포함됩니다. 다음은 비교적 상세하고 최적화된 합성 경로입니다.

2-피리딘 포름산의 염소화 및 아미드화

2-피리딘 포름산을 출발물질로 사용하여 염화티오닐의 작용으로 카르복실기가 아실염화물로 아실화됨과 동시에 파라 위치가 염소로 치환되어 4-클로로피리딘-2-포밀염화물 염산염을 형성합니다.

주요 중간체 4-(4-아미노페녹시) -N-메틸피리딘-2-포름아미드의 합성

알칼리성 조건(예: 수산화칼륨)에서 4-클로로-n-메틸피리딘-2-포름아미드는 칼륨 p-아미노페놀 염과 친핵성 치환 반응을 거쳐 4-(4-아미노페녹시)-n-메틸피리딘-2-포름아미드를 형성합니다.

공정 최적화 및 특성

공정 최적화

반응 조건(온도, 시간, 용매 선택 등)을 최적화하여 각 단계의 수율과 순도를 향상시켰습니다.

Green chemistry 개념을 도입하고 환경친화적인 용매와 촉매를 사용하여 유해한 시약의 사용과 폐기물 발생을 줄였습니다.

주요 중간체와 목적 생성물을 원-팟 방식으로 합성하여 작업 단계를 단순화하고 합성 효율성을 향상시켰습니다.

기술적 특성

높은 수율: 반응 조건과 정제 방법을 최적화하여 각 단계의 수율이 상대적으로 높으며 전체 수율은 70% 이상에 도달할 수 있습니다.

고순도: 제품의 순도가 높고 의약용 요구 사항을 충족합니다.

환경 친화성: 환경 친화적인 용매와 촉매를 사용하여 환경 오염을 줄입니다.

산업화 타당성: 공정 ​​경로가 간단하고 명확하며 작업이 쉽고 산업 생산에 적합합니다.

특정 작업 예

다음은 단순화된 특정 작업 예입니다.

4-클로로-N-메틸피리딘-2-포름아미드의 합성

건조된 3구 플라스크에 염화티오닐과 2-피리디노산을 넣고 온도를 올려 저어가며 반응시킨다.

여분의 염화티오닐을 증류로 제거한 후 감압증류용 톨루엔을 첨가하여 잔류 염화티오닐을 제거한다. 이전 단계의 생성물을 테트라히드로푸란에 녹인 후 식힌 후 메틸아민의 테트라히드로푸란 용액을 적가한다. 실온에서 저어주고 반응시킨다.

4-(4-아미노페녹시)-N-메틸피리딘-2-포름아미드의 합성

p-아미노페놀, 수산화나트륨 및 DMF를 3구 플라스크에- 넣고 용해될 때까지 저어줍니다.

이전 단계의 생성물을 DMF에 녹인 후 반응 혼합물에 한 방울씩 첨가하고 온도를 높여 반응을 계속합니다.

반응액을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 세척하고, 건조시켰다.

소라페닙 유리 염기의 합성

3구 플라스크에 4-(4-아미노페녹시)-n-메틸피리딘-2-포름아미드,N,N'-카르보닐디이미다졸 및 무수 테트라히드로푸란을 첨가하고 교반하여 반응시킨다. 4-클로로-3 -(트리플루오로메틸)아닐린을 첨가하고 환류 교반하여 반응시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 과량의 카르보닐디이미다졸을 물로 분해하고 디클로로메탄으로 추출한 후 세척, 건조하고 용매를 감압 증류 제거하여 흰색 고체를 얻었다.

소라페닙 토실레이트의 합성

깨끗한 3구 반응 플라스크에 소라페닙 유리 염기와 충분한 무수 에탄올 용매를 정확하게 첨가한 다음 모든 고체 원료가 완전히 용해되어 균질한 용액을 형성할 때까지 주변 온도에서 계속 저어줍니다.

이어서, 상기 혼합계에 p-톨루엔술폰산 일수화물을 투입하고, 계의 온도를 적절하게 올려 안정된 조건을 유지하여 충분한 환류반응이 일어나도록 한다.

인기 탭: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, 공급 업체, 제조업체, 공장, 도매, 구매, 가격, 대량 판매