ursodeoxycholic acid indications, 3a, 7 - dihydroxy -5 - cholestan - 24-acid라고도합니다. 분자식 C24H40O4, CAS 128-13-2, 흰색 분말, 무취, 쓴 맛. 클로로포름에 불용성, 에탄올에 가용성; 빙하 아세트산에 쉽게 용해되고 수산화 나트륨 용액에 용해됩니다. 의학적으로 담즙산의 분비를 증가시키고 담즙의 조성을 변화시키는 데 사용되어 담즙에서 콜레스테롤 및 콜레스테롤 지질을 감소시켜 담석에서 콜레스테롤의 점진적 용해에 유리합니다. 이 물질의 임상 생성물은 담낭 콜레스테롤 돌에 적합하며, 이는 X- 선에 의해 침투 할 수있는 돌이어야하며 담낭 수축 기능은 정상이어야합니다. 담낭 관련 간 질환 (예 : 1 차 담도 간경변); 담즙 역류 위염.
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화학식 |
C24H40O4 |
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정확한 질량 |
392 |
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분자량 |
393 |
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m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
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원소 분석 |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
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약리학 및 독성학
홀수 괄약근 근육을 이완시키는 것은 콜레 릭 효과가 있습니다.
간 지방을 줄이고, 간 퍼 옥시 다제의 활성을 증가시키고, 간 글리코겐의 축적을 촉진하며, 간의 저항 및 해독 능력을 향상시킵니다.
간과 혈청에서 트리글리세리드의 농도를 줄일 수 있습니다.
소화 효소 및 소화 주스의 분비를 억제합니다.
외국 연구에 따르면 우르소도 옥시 콜종 산은 만성 간 질환에서 면역 조절 효과가 있으며, 간 세포에서 HLA 클래스 I 항원의 발현을 유의하게 감소시키고 활성화 된 T 세포의 수를 감소시킨 것으로 나타났습니다. Ursodeoxycholic acid는 Chenodeoxycholic acid (CDCA)보다 신체의 콜레스테롤 돌을 용해시키는 데 더 효과적입니다.
간 질환 치료
ursodeoxycholic acid indications(3, 7 - dihydroxy -5 - cholic acid, udca)는 총 인간 담즙의 3%를 차지하는 디 하이드 록시 콜산입니다. 그것은 일본 오카마 대학에서 Shoda의 이름을 따서 처음으로 지명되었으며, 그는 중국어 곰 담즙에서 그것을 격리시켰다. 1985 년, Leuschner et al. 혈청 트랜스 아미나 제 수준이 감소 할 때 혈청 트랜스 아미나 제 수치가 감소하는 것을 발견했습니다. 그 후, 수많은 임상 연구에 따르면 UDCA는 일부 간 질환에 명확한 치료 효과가 있음을 확인했습니다. 작용 메커니즘 및 치료 효과는 다음과 같이 간단히 도입된다.
1. 행동 메커니즘
담낭 유도 간 질환은 하강의 영향으로 인한 간 세포 손상을 유발하는 chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid 및 lithocholic acid의 축적과 관련이 있습니다. UDCA는 회장에서 독성 내인성 담즙산의 흡수를 경쟁적으로 억제하는 비 - 독성 친수성 담즙산입니다. 칼슘 이온 및 단백질 키나제 C로 구성된 신호 네트워크를 활성화하고, 유사 분열 활성 단백질 키나제를 활성화시킴으로써, 담즙 정체 간 세포의 분비 능력이 향상되어 혈액 및 간 세포에서 내인성 소수성 담즙산의 농도를 감소시켜 항 -Ti 담관 상태의 효과를 달성합니다. UDCA는 세포막 및 소기관의 독성 담즙산 분자를 경쟁적으로 대체하여 간 세포와 담관 세포가 더 독성 담즙산에 의해 손상되는 것을 방지 할 수 있습니다.
위의 효과는 특히 다음과 같이 나타납니다.
(1) 세포 보호 효과.
UDCA 복합체는 간 세포에서 소수성 담즙산에 의해 유도 된 세포 용해를 유의하게 완화시키고 배양 된 마우스 및 인간 간 세포에서 독성 담즙산에 의해 유도 된 아 pop 토 시스를 감소시킬 수있다.
(2) 막 안정화 효과.
UDCA는 담즙산에 의해 유도 된 미토콘드리아 막 투과성의 변화를 방지 할 수 있으며, 이는 막 안정화를 통해 독성 담즙산에 의해 유도 된 미토콘드리아 막, 지하실 막 및 작은 담즙 덕트 막에 손상을 방지 할 수 있음을 의미합니다.
(3) 항산화 효과.
UDCA는 독성 담즙산으로 인한 쿠퍼 세포의 활성화를 억제하고, 간 세포에서 글루타티온 및 티올 함유 단백질의 수준을 증가시키고, 간 세포에 산화 적 손상을 예방할 수있다.
(4) 면역 조절 효과.
UDCA는 소수성 담즙산의 자극 효과를 간접적으로 억제하고 글루코 코르티코이드 수용체를 활성화시킴으로써 조직 적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 및 II 유전자의 발현을 직접 억제한다.
2. 임상 적용
1 차 담도 간경변 (PBC). PBC는 주로 중간 - 노인에서 발생하며 면역 인자와 관련이있을 수있는 만성 진행성 담즙 정체 간 질환입니다. Pares et al. 생검 사이의 평균 4.5 년 간격을 가진 실험을 수행했습니다.ursodeoxycholic acid indicationsUDCA는 실제로 PBC에서 조직 학적 병기의 진행을 방지 할 수 있음을 발견했다. 1999 년 Angulo et al. 비 간경성 PBC 환자에 대한 긴 - 용어 치료 시험 (평균 6.6 년)에서 비효율적 인 치료를받는 그룹과 비교하여 간경변의 발병이 지연되었다고보고했다. 대부분의 UDCA 처리 시험에서 사용 된 복용량은 하루 킬로그램 당 13-15 밀리그램입니다. UDCA의 적절한 복용량을 탐색하는 것을 목표로 한 두 가지 최근의 연구에 따르면 하루에 13-15 mg/kg 및 20-25 mg/kg의 용량은 하루에 10-15 mg/kg 이하의 용량보다 더 효과적이라는 것을 발견했습니다. PBC의 처리에서 UDCA를 메토트렉세이트 또는 콜히친과 결합하는 효능은 UDCA 단독을 사용하는 것보다 우수하지 않다; 그러나 프레드니손 또는 프레드니손 + 아자 티오 프린과 결합하면 염증 개선에있어서의 효능은 UDCA 단독을 사용하는 것보다 훨씬 우수하다.
1 차 경화성 담관염 (PSC). PSC는 협착증과 간막 및 간외 담관의 팽창이 특징 인 희귀 콜레스트 질환입니다. 최근의 전향 적 무작위 위약 - 평균 치료 기간이 2.2 년 (UDCA 일일 13-15 mg/kg)을 가진 105 명의 환자로 구성된 대조 시험은 임상 증상 및 간 조직학에 유의 한 변화가 없었던 생화학 지표에서 현저한 개선을 보였다. 그러나 명백한 담관 협착증의 경우, 내시경 치료에 UDCA를 추가하면 환자의 예후가 향상 될 수 있습니다.
임신의 대기 적 담낭 (ICP). ICP는 종종 임신 후에 발생하며, 주요 증상은 가려움증과 황달이 발생하며, 이는 조산, 사산 및 사산과 같은 합병증을 유발할 수 있습니다. 유전학에 기초하여 신체에서 에스트로겐의 증가와 관련이있는 것으로 여겨진다. 무작위 이중 - 맹인 위약 - IPC에 대한 UDCA 치료의 통제 시험에는 15 명의 환자가 포함되었습니다. 치료 그룹은 가려움증 및 간 생화학 지표의 개선을 보여 주었고, 임산부 8 명 (UDCA 1.0 g/일)은 마감일 또는 그 근처에서 출산했습니다. 위약으로 치료받은 7 명의 임산부 중 5 명은 1 개의 사산을 포함하여 임신 36 주에 출산했습니다. 치료 기간 동안 모체 또는 유아 부작용은 관찰되지 않았습니다. 따라서 ICP에 대한 UDCA 치료는 효과적이고 안전한 것으로 보입니다.
담낭 섬유 성 간 질환 (CF). Colom Bo et al. UDCA 치료 (매일 15 mg/kg)를 1 년 후 위약 그룹과 비교하여 - up double - 맹인 위약 - 55 명의 환자를 대상으로 한 통제 시험을 비교했습니다. 결과적으로, 치료 그룹은 증상, 영양 상태, 생화학 지표 등이 현저히 개선 된 것으로 밝혀졌다. Vandermeeberg와 Sullivan은 고용량의 UDCA (매일 20 mg/kg)가 더 낮은 용량 (매일 5-15 mg/kg)보다 더 효과적이라고보고했다.
만성 간염 C. 2001 년, 만성 C 형 간염 치료를 위해 알파 인터페론과 결합 된 UDCA의 몇 가지 무작위 위약 - 통제 시험이보고되었다. 치료 후 생화학 적 지표는 개선되었지만 C 형 간염 바이러스 (HCV) - RNA의 제거는 효과가 없으며 간 조직 학적 특성에는 변화가 없었습니다.
다른. 연구에 따르면 UDCA는 Cyclosporine A 및 Methotrexate와 결합하여 정맥 폐색 및 급성 이식 - 대 - 숙주 질환을 예방할 수 있습니다. 15 mg/kg UDCA의 일일 복용량은 진행성 가족 성 간질 담낭, 담즙 폐쇄증 및 총 비경 구 영양 관련 간 질환의 증상 및 생화학 적 지표를 향상시킬 수 있습니다. 알코올성 간 질환, 비 - 알코올성 지방간 질환, 양성 재발 성 간내 콜레스트, 혈압 덕트 방광 팽창,자가 면역 간염 및 급성 간염과 같은 다른 간 질환의 치료를위한 UDCA 사용에 대한 연구도 수행되었습니다.ursodeoxycholic acid indications효능은 추가 평가가 필요합니다.
신경 보호 및 anti - 노화
ursodeoxycholic acid indications간 및 담낭 질환을 치료하기위한 전통적인 약물로서, 독특한 분자 특성 (친수성 담즙산, 낮은 세포 독성) 및 광범위한 생물학적 효과로 인해 최근 몇 년 동안 신경 과학 및 항 ({0}} 노화 연구의 최전선에 점차적으로 들어 왔습니다. 미토콘드리아 기능을 조절하는 것부터 신경 염증 억제, 노화 세포 제거에서 대사성 항상성 개선에 이르기까지, UDCA는 "간 질환으로의 약물에서 간 질환"에서 "다중- 시스템 보호자"로 전환되고있다. 다음에서, 신경 보호와 anti - 노화의 두 가지 주요 방향에서, 우리는 잠재적 메커니즘과 전임상 증거를 분석 할 것이다.
신경 보호 : 간에서 뇌 확장 메커니즘
UDCA의 신경 보호 효과는 담즙산 신호 전달 경로, 미토콘드리아 기능 및 신경 염증의 조절에서 비롯됩니다. 이러한 메커니즘은 간 질환 치료의 핵심 역할과 일치하지만 표적 조직은 간에서 중추 신경계로 확장되었습니다.
미토콘드리아 보호 : 뉴런의 에너지 위기와 싸우고 있습니다
뉴런은 에너지 공급을 위해 미토콘드리아에 크게 의존하며, 미토콘드리아 기능 장애는 알츠하이머 병 (AD) 및 파킨슨 병 (PD)과 같은 신경 퇴행성 질환의 핵심 병리학 적 특징이다. UDCA는 다음 경로를 통해 미토콘드리아 기능을 향상시킵니다.
막 전위 안정화 :UDCA는 미토콘드리아 막에 삽입하여 소수성 담즙산 (예 : 데 옥시 콜종 산)에 의해 야기 된 막 투과성의 증가를 감소시켜 안정적인 막 전위를 유지하고 시토크롬 C 및 아 poptotic 캐스케이드의 방출을 방지 할 수있다.
ATP 합성 촉진 :AD 모델에서, UDCA (50-100 μm)는 미토콘드리아 복합체 I의 활성을 회복시키고 ATP 생산을 30%증가 시키며 뉴런 에너지 공급을 향상시킬 수있다.
산화 스트레스 억제 :UDCA는 수퍼 옥사이드 디스 뮤 타제 (SOD) 및 글루타티온 퍼 옥시 다제 (GPX)의 활성을 상향 조절하여 미토콘드리아 반응성 산소 종 (ROS) 수준을 감소시키고 DNA 산화 적 손상을 최소화합니다.
신경 염증 억제 : 만성 염증주기를 파괴합니다
신경 염증은 신경 퇴행성 질환의 주요 동인이며, 미세 아교 세포의 과도한 활성화와 Pro - 염증 인자 (예 : IL - 1, tnf -)의 방출을 특징으로합니다. UDCA는 다음 메커니즘을 통해 항 염증 효과를 발휘합니다.
미세 아교 세포 표현형 조절 :PD 모델에서, UDCA (25 mg/kg/d, 경구 투여)는 pro - 염증성 M1 유형으로부터 항성 염증성 M2 유형으로의 미세 아교 세포의 변형을 - 염증성 M2 유형으로 촉진하여 뇌척수 성분에서 IL-6의 수준을 40%감소시킬 수있다.
NF - κB 경로 억제 :UDCA는 IκB 분해를 차단하고 NF - κB의 핵 전좌를 감소시켜 다운 스트림 프로 - 염증성 유전자의 발현을 억제합니다. AD 마우스 모델에서, UDCA 처리는 해마에서 NF - κB 활성을 50% 감소시키고 뉴런 손실을 30% 감소시킨다.
내장 조절 - 뇌 축 :UDCA는 장 미생물 총 (짧은 - 체인 지방산 - 생성 박테리아 생성)의 조성을 변경하고, 장 내 독소 (예 : LPS)의 뇌로의 진입을 감소시키고 신경 염증을 간접적으로 억제 할 수 있습니다.
전임상 증거 : 동물 모델에서 잠재적 인간 응용에 이르기까지
AD 모델 : APP/PS1 트랜스 제닉 마우스에서, 6 개월의 UDCA (100 mg/kg/d, 복강 내 주사) 처리 후, 뇌의 플라크 수는 35%감소했으며 공간 기억 능력이 크게 향상되었다.
PD 모델 :MPTP - 유도 된 PD 마우스에서, UDCA (50 mg/kg/d, 경구 투여)는 실질 NIGRA에서 도파민 성 뉴런을 보호하고 운동 장애 점수를 50%감소시킬 수있다.
스트로크 모델 :래트 뇌졸중 모델에서, UDCA (200 mg/kg, 단일 복강 내 주사)는 경색 부피를 40% 감소시키고 신경 학적 결핍 점수를 향상시킬 수있다.
UDCA는 아직 신경계 질환에 사용하도록 승인되지 않았지만 영국의 셰필드 대학교 (University of Sheffield)는 진보적 인 초 핵적 부패 (PSP) 환자에서 UDCA의 안전성과 내성을 평가하여 신경 보호 적용에 대한 적용 적 인간 데이터를 제공하기 위해 1 단계 임상 시험 (NCT04571820)을 시작했습니다.
anti - 노화 : 노화 세포의 클리어런스 및 대사 재 프로그래밍을 목표
노화 세포 (노화 세포)의 축적은 조직 기능 감소의 핵심 메커니즘이며, 이들에 의해 분비 된 Pro - 염증 인자 (SASP)는 전신 만성 염증 및 장기 노화를 유도 할 수 있습니다. UDCA는 노화 세포 아 pop 토 시스의 선택적 유도 및 대사 항상성의 개선을 통해 항 ({2}} 노화 잠재력을 나타냅니다.
노화 세포의 선택적 제거 : 미토콘드리아 아 pop 토 시스 경로 표적화
UDCA는 정상 세포에 유의 한 영향을 미치지 않으면 서 노화 세포의 아 pop 토 시스를 구체적으로 유도 할 수있다. 메커니즘은 노화 세포에서 미토콘드리아 기능 장애와 관련이있다.
BAX/BAK 활성화 : UDCA (20-50 μM)는 노화 섬유 아세포에서 BAX/BAK 단백질의 발현을 증가시켜 외부 미토콘드리아 막 (MOMP)의 투과성을 촉진하고, 시토크롬 C를 방출하고, 카스파 제 -3을 활성화시키는 아토피스 증을 유도 할 수있다.
ROS - 의존적 : 노화 세포는 미토콘드리아 ROS의 생산 증가로 인해 "산화 스트레스 전 - 활성화 상태"에 있습니다. UDCA는 ROS 수준을 임계 값으로 더 높이고 아 pop 토 시스 신호를 유발하는 반면, 정상 세포는 더 강한 항산화 용량으로 인해이 용량을 견딜 수 있습니다.
대사성 항상성 향상 : 대응 노화 - 관련 대사 장애
노화는 대사 증후군 (비만, 인슐린 저항성, 지질 대사 장애)과 밀접한 관련이 있습니다. UDCA는 담즙산 - FXR/TGR5 신호 전달 경로를 조절하여 신진 대사를 향상시킵니다.
TGR5 수용체 활성화 : UDCA는 TGR5의 천연 리간드이며, 이의 활성화는 갈색 지방 조직 (BAT) 및 흰색 지방 조직 (WAT)의 브라우닝을 촉진하여 에너지 소비를 증가시킬 수있다. 노화 된 마우스에서, UDCA로 8 주간의 처리 후 (0.5% w/w,식이 첨가), 체지방 백분율은 20% 감소하고 인슐린 감도는 30% 증가 하였다.
FXR 수용체 억제 : 간에서, UDCA는 FXR 활성을 중간 적으로 억제하고, 트리글리세리드 합성을 감소시키고, 담즙산 배설을 촉진시켜 혈청 저하 - 밀도 지단백질 (LDL) 수준을 낮추는 것이다. 비 - 알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 모델에서 UDCA는 간 지방증 점수를 40%감소시킬 수 있습니다.
건강한 수명 연장 : 동물 모델에서 예비 검증
자연 노화 마우스 모델에서, UDCA로 12 개월의 치료 후 (0.2%w/w,식이 첨가), 평균 수명은 15%연장되었고, 노화의 발생률은 - 관련 병리 (심장 섬유증, 사구 경화증)가 50%감소했습니다. 메커니즘은 노화 세포의 축적을 감소시키고, 만성 염증을 억제하며, 대사 기능을 개선하는 것과 관련이있을 수있다. 인간의 anti - 노화 연구는 아직 수행되지 않았지만, 아직 낮은 독성 (LD50> 5000 mg/kg) 및 긴 - 용어 안전 데이터 (40 년 동안 임상 적 사용)는 번역 적용에 중요한 보장을 제공합니다.
결론 : 간 질환에서 노화에 이르기까지 Cross - 경계 혁신
UDCA의 신경 보호 및 anti - 노화 전위는 고유 한 분자 특성과 다중 - 표적 행동 메커니즘에서 비롯됩니다. 미토콘드리아 보호에서 신경 염증 억제에 이르기까지, 노화 세포의 제거에서 대사 재 프로그래밍에 이르기까지 UDCA는 점차 전통적인 적응증의 경계를 뚫고 노화 - 관련 질병의 개입을위한 후보 약물이되고있다. 미래에 임상 연구가 심화되면서 UDCA는 "간 질환 치료"에서 "건강한 수명의 확장"으로 이동하여 인간이 신경 퇴행성 질환과 노화와 싸우기위한 새로운 전략을 제공 할 것으로 예상됩니다.
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