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이카티반트(HOE 140), 일반적으로 백색 분말, 분자식 C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Shire가 개발한 HAE 특정 약물인 Firazyr는 18세 이상 성인의 유전성 혈관부종의 급성 발작 치료용으로 2011년 8월 25일 FDA의 승인을 받았습니다. 이는 또한 HAE 발작 치료용으로 FDA가 승인한 세 번째 약물이기도 합니다. 아세테이트 에티닙은 브라디키닌과 유사한 독특한 구조를 가지고 있지만 단백질 유래가 아닌 5개의 아미노산을 함유하고 있습니다. 이는 브라디키닌 2형(B2) 수용체의 강력한 선택적 경쟁적 길항제로서 색전 부위의 국소 부기, 염증 및 통증 증상과 관련된 브라디키닌의 효과를 억제하여 급성 HAE를 치료합니다. HAE는 치료에 대한 여러 가능한 징후 중 하나일 뿐이며 다른 잠재적 징후로는 천식, 간경변 및 기타 유형의 혈관 부종이 있습니다. 따라서 이 제품은 약용가치가 높고 시장전망이 넓습니다.
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맞춤형 병마개 및 코르크:
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화학식 |
C59H89N19O13S |
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정확한 질량 |
1304 |
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분자량 |
1305 |
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m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
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원소 분석 |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
유전성 혈관부종(HAE)은 드문 상염색체 우성 유전 질환으로, 전 세계 발병률은 약 1/50000~1/100000입니다. 핵심 병리학적 기전은 C1 에스테라제 억제제(C1-INH)의 결핍 또는 비정상적인 기능으로, 이로 인해 보체계와 접촉계가 과도하게 활성화되어 브라디키닌의 과잉 생산이 발생하게 됩니다. 강력한 혈관 확장제인 브라디키닌은 혈관 투과성을 증가시키고 내피 세포의 B2 수용체에 결합하여 국소 조직 부종을 유발합니다. 이 메커니즘은 급성 HAE 공격의 직접적인 유발 요인이 되며,이카티반트, 선택적 브래디키닌 B2 수용체 길항제로서 이 경로를 차단함으로써 급성 HAE 발작 치료를 위한 핵심 약물이 됩니다.
1.1 유전적 패턴과 유전자 돌연변이
HAE는 I형과 II형으로 나뉘는데, 둘 다 SERPING1 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 유형 I 환자는 C1-INH 수준이 정상 범위의 30% 미만인 반면, 유형 II 환자는 기능적 결함이 있지만 C1-INH 수준은 정상이거나 상승합니다. 돌연변이로 인해 C1 INH가 보체 인자 XIIa 및 칼리크레인의 활성을 효과적으로 억제할 수 없게 되어 접촉 시스템에서 연속 반응이 촉발됩니다.
1.2 임상 표현형의 다양성
HAE의 임상 증상은 매우 이질적이며 다음과 같은 전형적인 증상이 있습니다.
피부 부종: 사지, 얼굴, 생식기 부위의 비우울성 부종이 2~3일 동안 지속되고 색소 침착을 유발할 수 있습니다.
인후 부종: 가장 생명을 위협하는-증상은 발생률이 약 50%이며 호흡 곤란과 쉰 목소리로 나타납니다.
치료하지 않고 방치하면 질식 위험이 최대 30%에 달할 수 있습니다.
복통 : 장점막 부종에 의해 발생하며 심한 복통, 오심, 구토 등으로 나타나며 급성복부로 오인되기 쉽다.
두드러기나 가려움증 없음: 알레르기성 부종과 달리 HAE 부종에는 피부 홍반이나 가려움증이 없으며 진단은 실험실 테스트에 의존합니다.
1.3 발작 유발 요인과 발작 패턴
HAE 공격은 가벼운 외상(예: 치과 시술), 정서적 스트레스, 감염 또는 호르몬 변동(예: 월경 기간)으로 인해 유발되는 경우가 많습니다. 발작의 빈도는 1년에 몇 번부터 일주일에 몇 번까지 개인마다 크게 다르며, 이는 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미칩니다.
2.1 접촉계 활성화의 분자 메커니즘
C1-INH는 접촉 시스템의 주요 억제제로 인자 XIIa와 키니나제의 활성을 억제하여 브래디키닌 생산과 분해 사이의 균형을 유지합니다. C1-INH가 결핍된 경우:
인자 XIIa 활성화: 인자 XII는 음으로 하전된 표면(예: 내피 세포)에서 XIIa로 자발적으로 활성화되어 내인성 응고 경로를 시작합니다.
키나제 생산:이카티반트브라디키닌을 생성하기 위해 고분자량 키니노겐(HK)을 절단하는 키니나제인 혈장 프리 칼리크레인을 활성화합니다.
보체 시스템 우회 활성화: XIIa는 보체 C1을 동시에 활성화하여 C3 및 C5 전환효소를 형성하고 알레르기 독소 C3a 및 C5a를 추가로 방출하여 염증 반응을 악화시킵니다.
2.2 브라디키닌과 부종 형성의 생물학적 효과
Bradykinin은 B2 수용체를 통해 다음 효과를 중재합니다.
혈관 확장: 내피 산화질소 합성효소(eNOS) 및 순환 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 경로의 활성화는 혈관 평활근을 이완시킵니다.
혈관 투과성 증가: 포스포리파제 A2(PLA2)와 프로스타글란딘 합성을 활성화함으로써 내피 세포 접합이 파괴되어 혈장 단백질 혈관 외 유출이 발생합니다.
통증 신호 전달: 일시적 수용체 잠재적인 바닐산 아형 1(TRPV1) 채널의 활성화는 신경성 염증과 통증을 유발합니다.
동물 실험에 따르면 B2 수용체가 결여된 쥐는 접촉 시스템 활성화 후 부종이 크게 감소하여 브라디키닌이 HAE 부종의 핵심 중재자임을 확인했습니다.
2.3 염증성 연쇄반응의 증폭효과
브래디키닌은 혈관 누출을 직접적으로 유발할 뿐만 아니라 다음과 같은 메커니즘을 통해 염증 반응을 증폭시킵니다.
보체 시스템 활성화: 브라디키닌은 C3a 및 C5a 수용체의 내피 세포 발현을 유도하여 알레르기 독소의 효과를 향상시킵니다.
염증 세포 모집: E-셀렉틴과 혈관 세포 부착 분자-1(VCAM-1)을 상향 조절하여 호중구 및 호산구 침윤을 촉진합니다.
사이토카인 방출 유도: 내피 세포를 자극하여 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF - )를 분비하여 양성 피드백 루프를 형성합니다.
아테반의 작용 메커니즘: 브래디키닌 신호의 정확한 차단
3.1 약물의 화학적 구조와 수용체 결합 특성
에티반테(Etibante)는 5가지 비단백질 아미노산(D-아르기닌, D-티로신, 하이드록시프롤린, 티오프롤린, D-이소류신)을 함유한 합성 데카펩타이드입니다. 그 구조는 브라디키닌과 매우 유사하지만 브라디키닌 리아제에 의한 분해에 저항할 수 있습니다. 약력학적 연구에 따르면 B2 수용체에 대한 아테반의 친화력은 브래디키닌과 유사하지만 해리 속도가 느리고 효능 지속 시간이 2~3배 연장되는 것으로 나타났습니다.
3.2 경쟁적 적대감의 분자적 기초
Etibatide는 다음 방법을 통해 bradykinin 신호를 차단합니다.
수용체 결합 경쟁: 브래디키닌과 경쟁하여 B2 수용체의 양성 결합 부위에 결합하여 브래디키닌이 유도하는 수용체의 형태 변화를 방지합니다.
신호 전달 억제: G 단백질 결합 수용체(GPCR) - 매개 포스포리파제 C(PLC) 및 아데닐레이트 사이클라제(AC) 활성화를 차단하여 칼슘 유입 및 cAMP 생성을 억제합니다.
내재화 억제: 브라디키닌에 결합한 후 B2 수용체의 내재화를 방지하여 세포막 표면의 수용체 발현을 유지합니다.
3.3 전임상 연구를 통한 근거 뒷받침
동물 모델: bradykinin에 의해 유발된 쥐의 발바닥 부종 모델에서 ateban으로 전처리하면 부종의 양을 85%까지 줄일 수 있으며 이는 기존 항히스타민제보다 더 효과적입니다.
생체 외 혈관 실험: 인간 제대 정맥 내피 세포를 브라디키닌에 노출시키면 아테반에 의한 혈관 투과성 증가와 산화질소 생성이 완전히 억제되는 결과를 얻었습니다.
유전자 녹아웃 검증: B2 수용체 결핍 마우스는 브래디키닌에 대한 반응을 보이지 않아 표적 특이성이 추가로 확인되었습니다.
현재 보고된 합성 공정은 많이 있다.이카티반트, 주로 아미노산의 점진적인 결합을 포함하는 고체{0}}합성 방법을 사용합니다.
우리 연구실의 합성 방법은 참고용으로 아래에 소개하겠습니다.
고상반응탑에 치환도 0.9mmol/g의 2-클로로트리메틸클로라이드 수지 11.1g을 넣고 DMF 팽윤수지를 30분간 첨가한다. 12.98g Fmoc Arg(Pbf)OH에 3.50mLDIPEA를 첨가하고, 5분간 활성화시킨 후, DMF 팽윤 수지를 첨가하여 10분간 반응 평형을 이루고, 이어서 3.50mLLDIPEA를 첨가하고, 실온에서 45분간 반응시킨 후, 메탄올로 20분간 밀봉한다. 반응용액을 제거한 후 DMF를 3회 세척한 후, DCM으로 3회 세척한 후, 메탄올을 이용하여 3분, 5분, 8분씩 3회 수축시켜 Fmoc Arg(Pbf)CTC 수지를 얻었다. 치환도는 0.5mmol/g으로 검출되었다.
10mmol Fmoc Arg(Pbf) CTC 수지의 무게를 측정하고 이를 고상-반응기에 첨가합니다. DMF로 0.5시간 동안 팽윤시킨 후, Fmoc 보호를 20% DBLK로 각각 10분 및 5분 동안 두 번 제거합니다. 세척 후 Fmoc Oic OH를 연결합니다. Fmoc Oic OH 11.73g, HOBt 4.9g, DIC 6.1mL를 DCM에 녹이고(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수 있음) 얼음물 중탕에서 7분간 활성화시킨 후 고상-반응기에 넣고 실온에서 1~2시간 반응시킨다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 Fmoc 보호를 20% DBLK로 10분, 5분씩 2회 제거한다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
Fmoc D Cit OH 11.91g, HOAt 5.00g, HATU 11.4g을 DCM에 녹이고(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수 있음) DIPEA 3.87g을 얼음물욕조에 넣어 7분간 활성화시킨 후 고상-반응기에 넣고 실온에서 1~2시간 반응시킨다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
11.49g Fmoc Ser(tBu)OH, 5.00g HOAt 및 6.1mL DIC를 DCM에 용해하고(소량의 DMF를 가용화제로 첨가할 수 있음) 얼음물 욕조에서 7분간 활성화한 다음 고상- 반응기에 첨가하고 실온에서 1~2시간 동안 반응합니다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
11.79g Fmoc Thi OH, 5.00g HOBt 및 11.37g HBTU를 DCM에 용해하고(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수 있음) 얼음물 중탕에서 3.87g DIPEA로 7분간 활성화한 다음 고체{5}}상 반응기에 첨가하고 실온에서 1~2시간 동안 반응합니다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
8.91g Fmoc Gly OH, 5.00g HOBt 및 9.63g TBTU를 DCM에 용해하고(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수 있음) 얼음물 중탕에서 3.63g TMP로 7분간 활성화한 다음 고체{5}}상 반응기에 첨가하고 실온에서 1~2시간 동안 반응합니다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
Fmoc Hyp(tBu)OH 12.27g, HOAt 5.00g, TATU 9.66g을 DCM에 녹이고(가용화제로 소량의 DMF 첨가), TMP 3.63g을 빙수조에 넣어 7분간 활성화시킨 후 고상-반응기에 넣고 실온에서 1~2시간 반응시킨다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
Fmoc Pro OH 10.11g, HOAt 5.00g, HATU 11.4g을 DCM에 녹이고(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수 있음) DIPEA 3.87g을 얼음물 중탕에서 7분간 활성화시킨 후 고상-상 반응기에 넣고 실온에서 1~2시간 반응시킨다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
19.44g Fmoc Arg(Pbf)OH, 5.00g HOAt 및 11.4g HATU를 DCM에 용해하고(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수 있음) 얼음물 욕조에서 3.87g DIPEA로 7분간 활성화한 다음 고체{5}}상 반응기에 첨가하고 실온에서 1~2시간 동안 반응합니다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산을 결합할 준비를 합니다.
19.44g Fmoc D Arg(Pbf)OH, 5.00g HOAt 및 11.4g HATU를 DCM에 용해시키고(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수 있음) DIPEA 3.87g을 첨가하여 얼음물 중탕에서 7분간 활성화시킨 다음 고상-상 반응기에 첨가하고 실온에서 1~2시간 동안 반응시킵니다. 반응 종점은 닌히드린 방법으로 결정됩니다. 반응이 완료된 후 반응액을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK로 Fmoc 보호를 제거합니다. DMF로 3회, DCM으로 3회, 메탄올로 3회(각각 3분, 5분, 8분) 세척합니다. 진공 건조하여 에티반테 아세테이트 펩타이드 수지를 얻었다.
트리플루오로아세트산 190mL, 트리이소프로필실란 6mL, 물 4mL를 포함하는 분해시약 200mL를 준비하고 냉장고에서 30분간 예냉한다. 500mL 둥근바닥플라스크에 에티반테아세테이트 펩타이드 레진 20.0g을 넣고 준비된 용해시약 200mL를 레진에 붓고 얼음조에서 저어준 후 질소가스를 투입하고 30분간 반응시킨다. 얼음조를 제거하고 실온에서 2시간 동안 반응을 계속합니다. 수지를 여과하고 여액을 수집합니다. 수지를 소량의 트리플루오로아세트산으로 세척하고 여과한 후 여액을 합친다. 여과액을 얼음에테르 20L에 천천히 첨가하여 흰색 침전물을 형성한다. 3000rpm으로 원심분리하여 침전물을 수집합니다. 침전물을 얼음에테르로 5회 세척하고 감압건조하여 조펩타이드 10.3g을 얻는다. 순수함이카티반트was detected to be>HPLC로 90%.
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