테사모렐린인간 성장 호르몬 방출 인자(GRF)의 44개 아미노산 서열로 구성됩니다.. 3-헥세노일은 티로신의 N-말단 잔기에 부착됩니다. 분자식은 C221H366N72O67S입니다. XC2H4O(x ≒ 7), CAS 901758-09-6 및 CAS 218949-48-5, 상대 분자량(유리 염기)은 5135.9입니다. 유사체는 체내 성장호르몬의 정상적인 분비를 회복시킬 수 있을 뿐만 아니라 내장지방조직(VAT)의 증가를 감소시키고 혈중 지질 이상 및 삶의 질을 개선하며 체내 포도당의 동적 균형을 유지할 수 있는 새로운 성장호르몬 방출인자입니다. 이 약물은 2010년 11월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 HIV 관련 지방 대사 장애 증후군 치료용으로 승인되었습니다. 우리는 테사모렐린 펩타이드를 판매하고 있지만 Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd.에서 제공하는 제품은 실험실용으로만 사용된다는 점에 유의해야 합니다.
우리의 제품
테사모렐린 COA
역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 정제 방법은 다음 단계를 포함합니다:
1) 고상합성으로부터 얻은 티모레린 조피를 탈이온수에 용해시키고, 고정상은 테트라알킬실란결합 실리카겔, 옥타알킬실란 결합 실리카겔 또는 옥타데실결합 실리카겔을 갖는 역-상 실리카겔 컬럼이고, 이동상은 2상이며, 여기서 트리에틸아민 인산염 완충액은 상 A이고, 크로마토그램 순수 아세토니트릴은 상 B이고, 구배 용출 목표 피크의 피부 용액을 수집하기 위해 정제를 수행합니다.
2) 얻은 용액을 진공회전증발법으로 농축하고, 농축된 용액은 대기용으로 남겨둔다.
3) 음이온교환수지를 이용하여 냉각액으로 교환 및 전환
4) 최종 고순도 코르티손 용액을 농축한 후 다시 감압, 회전, 증발시켜 동결-건조하여 분말상의 완제품을 얻는다.
이 방법은 테모렐린의 산업적 정제에 적합합니다. 순도 98.0% 이상의 정제된 피부를 얻을 수 있을 뿐만 아니라 고순도, 고수율, 저비용, 고효율의 요구 사항을 충족하는 일괄 생산도 가능합니다.
합성방법
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Fmoc-Leu-OH 및 기타 보호 아미노산을 담체인 수지에 테모레린 순서로 순차적으로 결합시켜 펩타이드 수지 A를 제조하였다.
전체 보호 단편 B1-Bn(n은 n보다 작거나 같은 2를 만족하는 정수임)<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
펩타이드 수지 A를 고체상에서 완전-보호 단편 B1-Bn 및 트랜스-헥사엔산과 연속적으로 결합시켜 테모렐린 펩타이드 수지를 얻었다.
테모레린 펩타이드 수지를 열분해하여 조펩타이드를 얻는다. 테모렐린의 제조방법은 조작이 쉽고 비용이 저렴하며 정제가 간단하고 수율이 높다
연구 역사는 HIV(인간 면역결핍 바이러스)와 관련된 지방 대사 장애의 치료에 중점을 두고 있습니다. 연구 이력에 관한 몇 가지 주요 사항은 다음과 같습니다.
1. 예비 조사 결과
HIV-감염 환자 집단에서 일부 약물은 치료 중 지방 대사 장애, 특히 과도한 복부 지방 축적을 유발할 수 있습니다. 이러한 변화는 환자의 외모에 영향을 미칠 뿐만 아니라 대사 이상 및 심혈관 질환의 위험 증가와도 관련이 있습니다. 따라서 이러한 지방 대사 장애를 효과적으로 치료할 수 있는 약물을 찾는 것이 중요한 연구 방향이 되었습니다.
2. 행동 연구의 메커니즘
인간 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH)의 작용을 모방하고 강화하여 체내 성장 호르몬(GH) 방출을 조절합니다. 성장호르몬은 신체 조직의 성장, 합성, 대사 조절에 핵심적인 역할을 하며, 뇌하수체의 GHRH 수용체와 결합하여 성장호르몬의 분비를 자극하여 체내 GH 수치를 증가시킵니다. 이 발견은 HIV-관련 지질 대사 장애 치료에 대한 이론적 기초를 제공합니다.테사모렐린.
3. 임상 연구
작용 메커니즘을 기반으로 연구자들은 HIV-관련 이상지질혈증 치료에 대한 효능을 평가하기 위해 여러 임상 실험을 수행했습니다. 이들 연구에서는 치료가 복부 지방 축적을 크게 감소시키고 환자의 지방 감소 증상을 개선하는 데에도 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이는 환자의 정신적, 육체적 건강 모두에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다.
4. FDA 승인
이러한 임상 연구의 긍정적인 결과를 바탕으로 이 제품(테사모렐린 아세트산염, 상품명 Egrifta)은 2010년에 미국 식품의약국(FDA)에서 HIV-관련 지방 대사 장애 치료용으로 승인되었습니다. 이는 지질 대사 장애 치료용으로 FDA에서 승인한 최초의 약물이었습니다.
요약하면, 역사는테사모렐린연구는 잠재적인 치료 효과 발견,-작용 메커니즘의 심층 탐구, 임상 시험을 통한 효능 검증, 최종적으로 규제 당국의 승인을 거쳐 왔습니다. 이 과정의 성공은 HIV{2}}감염 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공할 뿐만 아니라 지방 대사 장애와 관련된 다른 장애 치료에 대한 새로운 아이디어도 제공합니다.
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테사모렐린은 GSK-3를 억제하고 IGF-1을 통해 타우 단백질 인산화를 감소시킵니다.
테사모렐린은 뇌하수체 전엽에서 성장 호르몬(GH)의 분비를 자극하여 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1) 수준에 영향을 미칠 수 있는 인공 합성 성장 호르몬 방출 인자(GHRH) 유사체입니다. 최근 몇 년 동안 연구에 따르면 테사모렐린은 IGF-1 관련 신호 전달 경로를 통해 타우 단백질 인산화를 조절하여 신경퇴행성 질환 치료에 새로운 희망을 가져다 줄 수 있습니다.
GSK-3의 특성과 타우 단백질 인산화와의 관계
GSK-3의 구조와 효소적 특성
글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)은 세포에 널리 존재하는 세린/트레오닌 단백질 키나제입니다. GSK-3는 독특한 구조적 특징을 갖고 있으며 그 활동은 여러 요인에 의해 규제됩니다. 정지 상태에서 GSK-3은 특정 기본 활동을 가지며, 업스트림 신호에 의해 활성화되면 활동이 더욱 강화됩니다. GSK-3는 광범위한 기질을 가지고 있으며 다양한 단백질을 인산화하여 세포 내 다양한 신호 전달 경로와 생리학적 과정에 참여합니다.
GSK-3에 의한 타우 단백질의 인산화
타우 단백질은 뉴런에서 미세소관의 조립 및 안정성에 주로 참여하는 미세소관 관련 단백질입니다. 타우 단백질에는 여러 개의 인산화 부위가 있으며, GSK-3는 타우 단백질 인산화를 촉매하는 주요 키나제 중 하나입니다. GSK-3는 Ser396, Thr231 등과 같은 타우 단백질의 특정 세린 및 트레오닌 잔기를 특이적으로 인식하고 인산화할 수 있습니다. 타우 단백질의 과도한 인산화는 미세소관에 대한 결합 능력의 감소, 미세소관 구조의 파괴로 이어질 수 있으며, 이는 결국 물질 수송 및 뉴런의 정상적인 기능에 영향을 미치고 궁극적으로 신경 세포 사멸을 초래할 수 있습니다.
신경퇴행성 질환에서 GSK-3의 역할
AD 등의 퇴행성 신경질환에서는 GSK-3의 활성이 비정상적으로 증가하는데, 이는 타우 단백질의 과도한 인산화 및 신경섬유매듭 형성과 밀접한 관련이 있습니다. 연구에 따르면 GSK-3의 활성을 억제하면 타우 단백질의 인산화 수준을 감소시키고 신경 병리학적 변화를 개선하며 질병 진행을 지연시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 GSK-3는 신경퇴행성 질환 치료의 중요한 표적 중 하나가 되었습니다.
IGF-1 분비를 자극하는 테사모렐린의 메커니즘
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테사모렐린과 GHRH 수용체의 상호작용
GHRH 유사체인 테사모렐린은 뇌하수체 전엽 세포 표면의 GHRH 수용체에 특이적으로 결합할 수 있습니다. 이 결합은 천연 GHRH와 수용체 사이의 상호작용과 유사하게 높은 친화성과 특이성을 가지고 있습니다. 테사모렐린이 GHRH 수용체에 결합하면 수용체의 형태 변화가 발생하여 세포 내 G 단백질 결합 신호 전달 경로가 활성화됩니다.
세포내 신호전달 경로의 활성화
테사모렐린이 GHRH 수용체에 결합한 후, 활성화된 G 단백질은 아데닐산 시클라제(AC)를 추가로 활성화하여 세포내 순환 아데노신 일인산(cAMP) 수준을 증가시킵니다. CAMP는 두 번째 전달자로서 단백질 키나제 A(PKA)를 활성화합니다. PKA는 전사 인자를 포함한 다양한 하류 표적 단백질을 인산화하여 GH 유전자의 전사 및 발현을 촉진하여 궁극적으로 GH 분비를 증가시킬 수 있습니다.
GH에 의한 IGF-1 합성 유도
혈류로 분비된 GH는 간과 같은 조직에 작용하여 간 세포 내 JAK{0}STAT 신호 전달 경로를 활성화하여 IGF-1 유전자의 전사 및 발현을 촉진합니다. GH는 간 세포 표면의 GH 수용체에 결합한 후 수용체 관련 JAK 키나제를 활성화하여 STAT 단백질을 추가로 인산화합니다. 인산화된 STAT 단백질은 이합체를 형성하고 핵으로 들어가 IGF-1 유전자의 프로모터 영역에 결합하여 IGF-1의 합성과 분비를 시작합니다.
IGF-1은 GSK-3 활성의 신호 전달 경로를 억제합니다
IGF-1 수용체의 활성화
IGF-1은 혈류로 분비된 후 표적 세포 표면의 IGF-1 수용체(IGF-1R)와 결합합니다. IGF-1R은 티로신 키나제 수용체입니다. IGF-1이 수용체에 결합하면 구조적 변화를 일으키고 수용체의 티로신 키나제 활성을 활성화합니다. 활성화된 IGF-1R은 인슐린 수용체 기질(IRS) 단백질과 같은 하류 신호 분자를 자가 인산화 및 인산화합니다.
PI3K Akt 신호 전달 경로 활성화
인산화된 IRS 단백질은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)를 모집하고 활성화할 수 있습니다. PI3K는 세포막에서 포스파티딜이노시톨-4,5-디포스페이트(PIP2)로부터 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)의 형성을 촉매합니다. 두 번째 메신저인 PIP3은 단백질 키나아제 B(Akt)를 세포막에 모집하여 활성화할 수 있습니다. 활성화된 Akt는 GSK-3 활성을 억제하는 핵심 분자입니다.
GSK-3에 대한 Akt의 억제 효과
Akt는 GSK-3의 특정 세린 잔기(예: Ser9)를 직접 인산화할 수 있으며, 인산화된 GSK-3의 활성은 억제됩니다. 이러한 억제 효과는 GSK-3가 타우 단백질과 같은 기질을 인산화하는 것을 방지하여 타우 단백질의 비정상적인 인산화 수준을 감소시킵니다.
타우 단백질 인산화 수준에 대한 GSK-3 활성 억제 효과
체외 실험 연구
시험관 내 세포 실험에서 연구자들은 신경세포를 테사모렐린이나 IGF-1 환경에 노출시킨 후 타우 단백질의 인산화 수준을 측정했습니다. 그 결과, 테사모렐린과 IGF-1을 처리한 후 신경세포에서 GSK-3의 활성이 크게 감소했으며, 여러 인산화 부위의 타우 단백질의 인산화 수준도 크게 감소한 것으로 나타났다. 이는 테사모렐린이 IGF-1-Akt 신호전달 경로를 통해 GSK-3 활성을 억제하여 타우 단백질 인산화를 효과적으로 감소시킨다는 것을 나타냅니다.
동물 실험 연구
형질전환 AD 마우스 모델과 같은 동물 모델에서 테사모레린으로 치료한 후 마우스 뇌 조직의 IGF-1 수준이 증가하고 GSK-3 활성이 억제되었으며 타우 단백질 인산화 수준이 감소했습니다. 동시에 생쥐의 인지 기능이 향상되고 신경 손상이 감소했습니다. 이러한 동물 실험 결과는 테사모렐린이 생체 내에서 GSK-3를 억제하고 IGF-1을 통한 타우 단백질 인산화를 감소시키는 기전의 유효성을 더욱 확인시켜 줍니다.
FAQ
1. 질문: Tesamorelin은 -HIV-와 관련되지 않은 내장 지방 축적에 대한 잠재적인 응용 프로그램이 있습니까? 현재 데이터는 무엇입니까?
답변: Tesamorelin은 현재 HIV와 관련된 내장 지방 축적 치료용으로만 FDA의 승인을 받았지만 내장 비만의 다른 원인(예: 대사 증후군, 비{1}}알코올성 지방간 질환)에 대한 효과를 조사하는 소규모 연구가 있었습니다.- 예비 데이터에서는 내장 지방을 감소시키고 인슐린 민감도를 향상시킬 수도 있다고 제시하고 있지만,-장기적인 효능과 안전성은 권위 있는 기관에서 인정받지 못했습니다. 그 작용 메커니즘(성장 호르몬-방출 호르몬 유사체)은 이론적으로 과도한 내장 지방 축적의 모든 원인에 적용된다는 점은 주목할 가치가 있지만, 이는 "오프-라벨 사용"으로 간주되며 치료 비용이 극도로 높기 때문에(연간 최대 $30,000 이상) 관련 연구의 확장이 제한됩니다.
2. Q: 테사모렐린 주사 부위에 대한 특정 요구 사항이 있습니까? 임상에서 복부주사를 권장하는 이유는 무엇입니까?
A: 임상적으로 권장하는 방법은 복부 피부 아래(배럴 주위 5cm 부위를 피하여) 주사하는 것이며, 이는 무작위 선택이 아닙니다. 초기 약동학 연구에서는 허벅지나 팔에 주사하는 것에 비해 약물 흡수가 더 안정적이고 국소적 이상반응(발적, 부기, 경화 등) 발생률이 약간 낮은 것으로 나타났습니다. 이는 복부 피하지방의 혈액 공급 및 조직 밀도 특성과 관련이 있을 수 있습니다. 또한, 지방 영양실조(위축 또는 증식)를 방지하기 위해 주사 부위를 회전시켜야 하는데, 이는 지방 분포가 비정상적인 HIV 환자에게 특히 중요합니다.
3. 질문: 테사모렐린을 장기간- 사용하면 성장 호르몬(GH)의 분비 리듬에 영향을 미치거나 피드백 억제가 발생합니까?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5년).
4. 질문: 테사모렐린의 합성과 폴리펩티드의 순도에 있어서 특정한 과제는 무엇입니까? 제네릭 의약품 개발은 왜 더 어려운가?
답: 테사모렐린은 44개의 아미노산으로 구성된 합성 펩타이드입니다. 생산 과정에서 두 가지 드문 어려움에 직면합니다.
안정성 문제: 펩타이드 사슬은 산화 또는 가수분해되기 쉽습니다. 특히 1번째 위치의 티로신과 44번째 위치의 아미드 C-말단이 그렇습니다. 이를 위해서는 생산 공정(고상-합성, 정제, 동결-건조 등)에 매우 엄격한 조건이 필요합니다.
면역원성 위험: 사소한 서열 오류나 불순물(예: 절단된 펩타이드)도 항체 생성을 유발하여 잠재적으로 내인성 GHRH를 중화시키거나 효능을 감소시킬 수 있습니다. 오리지널 약물은 불순물 함량을 조절하여<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
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