메트포르민 주사

메트포르민은 미토콘드리아 복합체 I의 유비퀴논 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 전자 전달 사슬(ETC)의 초기 단계를 차단합니다. 이러한 억제는 양성자 구배(ΔPSIm)의 붕괴, ATP 합성효소 활성의 감소 및 세포내 ATP/AMP 비율의 급격한 하락을 초래합니다. 2023년 노스웨스턴 대학교에서 실시한 연구에 따르면 메트포르민 치료는 종양 세포의 ATP 수준을 60~70% 감소시켜 AMPK(아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제)의 신속한 활성화를 유발할 수 있는 것으로 나타났습니다.

세포 에너지 센서인 AMPK는 활성화 시 여러 대사 재프로그래밍을 유발합니다.
강화된 지방산 산화: ACC(아세틸 CoA 카르복실라제)를 인산화하고 지방산 합성을 억제하며 - 산화를 촉진합니다.
포도당 흡수의 상향 조절: GLUT4 전위를 통해 근육 및 지방 조직의 포도당 흡수가 증가합니다.
단백질 합성 억제: mTORC1(포유류 라파마이신 표적 단백질 복합체 1)의 인산화, 하류 S6K1 및 4EBP1 신호 전달 차단, 종양 세포 증식 억제.

종양 세포는 ATP를 생성하기 위해 호기성 해당작용(Warburg 효과)에 의존하지만 메트포르민에 의한 대사 전환은 에너지 공급을 크게 약화시킵니다.
해당작용 억제: AMPK 활성화는 과당-2,6-디포스페이트(F2,6BP)의 생성을 감소시키고 PFKFB3(6-포스포프럭토스-2-키나제/과당-2,6-디포스파타제 3)을 억제하여 해당작용 속도를 낮춥니다.
산화적 인산화 차단: 복합체 I 억제는 미토콘드리아 호흡 사슬을 직접적으로 방해하여 세포가 비효율적인 해당 과정으로 전환하도록 강제하지만 ATP 생산은 원래 수준의 10% 미만입니다.

젖산염 축적 감소: 당분해 억제는 젖산염 생성을 감소시키고, 종양 미세환경 산성화를 개선하며, DNA에 대한 방사선의 손상 효과를 향상시킵니다.
임상 증거: SW480 대장암 세포에서 메트포르민과 방사선 요법을 병용하면 주요 해당효소인 HK2(헥소키나제 2)의 발현이 40% 감소하고, 세포 내 ATP 수준이 55% 감소하고, 집락 형성 능력이 70% 감소했습니다.

이온화 방사선은 직접적인 이온화와 간접적인 가수분해를 통해 자유 라디칼을 생성하여 DNA 이중 가닥 절단(DSB), 단일 가닥 절단(SSB) 및 염기 손상을 유발합니다. 종양 세포는 손상에 대응하기 위해 두 가지 주요 복구 시스템에 의존합니다.
상동재조합복구(HR): BRCA1/2를 코어로 사용하고 자매 염색체를 주형으로 사용하여 DSB를 정확하게 복구합니다.
NHEJ(Non Homologous Terminal Junction): Ku70/Ku80 및 DNA PKcs와 같은 단백질을 통해 끊어진 끝부분을 빠르게 연결하면 오류가 쉽게 발생할 수 있습니다.

AMPK/mTOR 경로를 통해 주요 HR 단백질의 발현을 하향 조절하는 메트포르민을 통해 HR 복구 단백질의 발현을 직접적으로 억제할 수 있습니다.
Rad51 억제: 췌장암 세포에서 메트포르민은 Rad51 단백질 수준을 60% 감소시켜 HR 복구 효율을 50% 감소시킵니다.
BRCA1/2 유비퀴틴화 분해: Metformin은 E3 리가제 MDM2를 활성화하여 BRCA1/2의 프로테아좀 분해를 촉진하고 HR 복구 능력을 약화시킵니다.

메트포르민 주사산화 스트레스를 통해 NHEJ 복구를 방해합니다.
DNA PKcs의 인산화 억제: ROS(활성 산소종) 축적은 DNA PKcs(DNA 의존성 단백질 키나제 촉매 소단위)에서 세린 2609의 탈인산화를 초래하여 복구 인자를 모집할 수 없게 만듭니다.
Ku70/Ku80 해리: 고농도의 ROS는 Ku70의 Cys58 및 Cys155를 산화시켜 DNA 말단에 대한 결합 능력을 방해합니다.
동물 실험: 누드 마우스 이식 종양 모델에서 메트포르민과 방사선 요법을 병용하면 - H2AX(DSB 마커) 병소의 지속 시간이 3배 연장되고 복구 신호 전달 경로 단백질(p-ATM, p-ATR)의 발현이 70% 감소했습니다.

메트포르민 주사미토콘드리아 복합체 I 억제 및 대사 재프로그래밍의 이중 경로를 통해 ROS 수준을 증가시킵니다.
복합체 I의 억제: 전자 전달을 차단하면 전자 누출이 발생하고, 이는 O 2와 반응하여 과산화물 음이온(O 2⁻⁻)을 생성하고, 이는 SOD(과산화물 디스뮤타제)에 의해 H 2 O 2로 변환됩니다.
강화된 지방산 산화: - 산화에 의해 생성된 아세틸 CoA는 TCA 회로에 들어가 NADH 생성을 촉진하고 복합체 I 억제를 더욱 악화시킵니다.
글루타티온(GSH) 고갈: 메트포르민은 GCL(글루타메이트 시스테인 리가제)과 GS(글루타티온 신타제)를 억제하여 GSH 수준을 50% 감소시키고 세포 항산화 능력을 약화시킵니다.

직접적인 DNA 손상은 H2O2의 펜톤(Fenton) 반응으로 인해 수산기 라디칼(·OH)이 생성되고, 이는 DNA 당인산 골격과 염기를 직접 공격하여 SSB 및 염기 산화 손상을 유발합니다. 1 Gy의 방사선은 약 10 ⁵·OH를 생성할 수 있으며, 메트포르민 전처리로 생성되는·OH의 양이 2배 증가합니다.

ROS는 산화환원에 민감한 신호 분자를 통해 방사선 민감성을 조절합니다.
ASK1/JNK/c-Jun 경로 활성화: ROS는 ASK1(세포사멸 신호 조절 키나제 1)의 Cys250을 산화시켜 자체 억제를 방출하고 JNK(c-Jun N{6}}말단 키나제)와 c-Jun을 활성화하여 세포 세포사멸을 촉진합니다.

NF - κ B 억제: ROS는 I κ B 알파(핵인자 카파 B 억제 단백질 알파)의 Cys179를 산화시켜 분해를 촉진하고 NF - κ B를 핵으로 방출합니다. 그러나 메트포르민은 AMPK를 통해 IKK(I κ B 키나제) 활성을 억제하고 NF{4}} κ B 핵 전위를 차단하며 Bcl-2 및 XIAP와 같은 항세포사멸 단백질의 발현을 감소시킵니다.
동물 실험: 골육종 U2OS 세포 이식 종양 모델에서 메트포르민과 방사선 요법을 병용하면 종양의 ROS 수준이 3배 증가하고 세포 사멸 속도가 50% 증가했습니다.