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이카티반트분자식은 C59H89N19O13S이고 분자량은 1304.54에 달하는 인공합성 펩타이드 약물입니다. 이 약물은 D-아르기닌(D-Arg), 티아졸 알라닌(Thi), D-3차 류신(D-Tic) 및 오르니틴(Oic)과 같은 여러 비천연 아미노산을 포함하여 18개의 아미노산으로 구성됩니다. 독특한 아미노산 배열은 표적 수용체와의 결합 특이성을 강화하기 위해 아미노산을 변형하여 입체 장애를 도입하는 등 특별한 생물학적 활성을 부여합니다.
제품 형태
이카티반트 COA
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| 분석 증명서 | ||
| 화합물명 | 이카티반트 | |
| 등급 | 제약 등급 | |
| CAS 번호 | 130308-48-4 | |
| 수량 | 78g | |
| 포장기준 | PE 가방 + 알루미늄 호일 가방 | |
| 제조업체 | 산시성 BLOOM TECH Co., Ltd | |
| 로트 번호 | 202601090056 | |
| 제조 | 2026년 1월 9일 | |
| 경험치 | 2029년 1월 8일 | |
| 구조 |
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| 목 | 기업 표준 | 분석결과 |
| 모습 | 백색 또는 거의 백색의 분말 | 준수 |
| 수분 함량 | 5.0% 이하 | 0.32% |
| 건조 감량 | 1.0% 이하 | 0.17% |
| 중금속 | Pb 0.5ppm 이하 | N.D. |
| 0.5ppm 이하 | N.D. | |
| Hg 0.5ppm 이하 | N.D. | |
| Cd 0.5ppm 이하 | N.D. | |
| 순도(HPLC) | 99.7% 이상 | 99.8% |
| 단일 불순물 | <0.8% | 0.54% |
| 총 미생물 수 | 750cfu/g 이하 | 90 |
| 대장균 | 2MPN/g 이하 | N.D. |
| 살모넬라 | N.D. | N.D. |
| 에탄올(GC 기준) | 5000ppm 이하 | 500ppm |
| 저장 | 2~8도 이하의 밀봉되고 어둡고 건조한 곳에 보관하세요. | |
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| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
10개의 아미노산(분자식: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, 분자량: 1304.5)으로 구성된 합성 펩타이드로 구조상 5개의 비천연 아미노산(예: D-Tic, Hyp, Thi 등)이 포함되어 있으며 이러한 변형을 통해 독특한 생물학적 활성을 부여합니다. 아미노산 서열은 Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg이며, 여기서:
D-Tic(D-2,3-디아미노프로피온산) 및 Oic(옥타히드로인돌-2-카르복실산)은 입체 장애 및 전하 분포를 통해 수용체 결합 능력을 최적화하는 비천연 아미노산입니다.
Hyp(히드록시프롤린)과 Thi(티아졸 알라닌)은 수소 결합과 소수성 상호작용을 통해 수용체에 대한 친화성을 강화합니다.
Arg(아르기닌) 잔기는 브라디키닌의 C-말단 구조를 모방하고 B 2 수용체의 산성 포켓과 염다리를 형성합니다.
3차 구조: 아미노산 측쇄, 이온 및 수소 결합 사이의 소수성 상호작용을 통해 특정 3차원 형태로 접혀서 B 2 수용체의 결합 부위에 매우 상보적이 됩니다. 그 친화도(Ki{2}} nM)는 브래디키닌(Ki{3}} nM)과 유사하며 브래디키닌 리아제에 의한 분해에 저항할 수 있습니다. 기존 길항제(Hoe 140 등)에 비해 효능이 2~3배 높다.
이카티반트합성 선택적 브래디키닌 B2 수용체 길항제이자 펩타이드{1}}기반 표적 치료제입니다. 이는 유전성 혈관부종(HAE)의 급성 발작에 주로 사용되며 브래디키닌{3}}매개 병리학적 반응을 조절하기 위한 특정 임상 약물로도 사용됩니다. 그 작용 메커니즘은 HAE 공격으로 인한 일련의 병리학적 손상을 근본적으로 억제하는 브라디키닌 신호 전달 경로의 정확한 차단에 있습니다.
유전성 혈관부종의 핵심 병인은 환자의 C1 에스테라제 억제제의 기능적 결핍 또는 불충분한 양에서 비롯됩니다. 인체 내 칼리크레인-브라디키닌 경로의 핵심 조절 인자인 이 억제제의 비정상적인 기능은 혈장 칼리크레인의 과도한 활성화를 초래합니다. 과활성화된 칼리크레인은 지속적으로 고-분자량-키니노겐의 절단을 촉진하여 다량의 활성 브래디키닌을 생성함으로써 다양한 전형적인 임상 증상을 유발합니다.
강력한 염증 및 혈관 활성 펩타이드인 브라디키닌은 주로 세포막의 브라디키닌 B2 수용체에 결합하고 활성화함으로써 생리학적, 병리학적 효과를 발휘합니다. 혈관 내피 세포, 기도 평활근 세포, 위장 점막 세포 및 피부 조직 세포에 널리 분포하는 B2 수용체는 부종, 통증 및 염증을 매개하는 핵심 표적으로 작용합니다. 정상적인 생리학적 조건에서 브라디키닌에 의한 B2 수용체의 일시적인 활성화는 혈관 조절 및 국소 미세순환 조절과 같은 생리학적 과정에 참여합니다. 그러나 급성 HAE 발작 중에는 브라디키닌이 지속적으로 과도하게 축적되어 B2 수용체를 과활성화하고 계단식 병리학적 반응을 시작합니다.
한편, B2 수용체 활성화는 혈관 내피 세포 사이의 간격을 넓히고 모세 혈관 투과성을 현저하게 증가시킵니다. 많은 양의 혈관 내 체액이 피부와 점막 아래의 간질 공간으로 유출되어 얼굴, 사지, 인두 및 위장관에서 흔히 발생하는 국소 부종이 발생합니다. 인두 부종은 기도 폐쇄를 유발할 수 있으며 심지어 생명을 위협할 수도 있습니다-. 반면, 지속적인 수용체 활성화는 국소 염증 매개체의 가벼운 방출을 자극하여 조직 팽창성 통증과 작열감, 평활근 경련을 유발합니다. 위장 부종이 있는 환자는 복통, 메스꺼움, 구토 및 기타 불편함을 경험할 수 있습니다.
경쟁적인 B2 수용체 길항제로서 이 제품은 브라디키닌과 높은 구조적 상동성을 공유합니다. 이는 내인성 브라디키닌보다 훨씬 더 높은 친화력으로 세포막의 브라디키닌 B2 수용체에 특이적으로 결합할 수 있습니다. 결합 시, 약물은 하류 신호전달 계통을 활성화하지 않고 수용체 결합 부위를 점유하여 수용체에 대한 과도한 내인성 브라디키닌의 결합 및 활성화를 효율적으로 차단하고 근원지에서 브라디키닌{4}}매개 병리학적 연쇄반응을 종결시킵니다. 이 제품은 B2 수용체에 특이적으로 작용하며 브라디키닌 B1 수용체에 대한 뚜렷한 결합 친화력은 보이지 않습니다.
B1 수용체는 주로 만성 염증 자극 후 발현을 유도하고 급성 HAE 발작의 진행에는 관여하지 않으므로 표적 선택성이 뛰어나고 off{1}}효과를 최소화합니다.
투여 후, 이 제품은 브래디키닌-으로 인한 혈관 과투과성을 빠르게 역전시키고, 조직 간질의 지속적인 체액 삼출을 중단시키며, 부종 진행을 억제하는 동시에 평활근 경련 및 국소 염증성 통증을 완화시킵니다.
임상 연구 결과, 이 약물은 투여 후 수십 분 이내에 비정상적인 신호 전달 경로를 차단하고, 확립된 부종을 점진적으로 해결하며, 급성 발작 증상을 신속하게 완화할 수 있음이 입증되었습니다. 또한, 이 제품은 C1 에스테라제 억제제의 기본 기능에 영향을 미치지 않으며 칼리크레인 활성도 억제하지 않습니다. 이는 신체의 정상적인 혈액 응고, 섬유소 분해 및 기본적인 미세 순환 조절을 방해하지 않고 하류 병리학적 경로만을 표적으로 삼고 차단합니다. 급성 HAE 발작의 핵심 병리학적 연결을 표적으로 하는 정확하고 안전한 작용 메커니즘을 갖춘 이 제품은 현재 급성 HAE 에피소드의 증상 치료를 위한 주요 임상 약물 중 하나입니다.
약동학
피하 주사는 전통적인 임상 투여 경로입니다.icatibant. 이 경로는 약물의 물리화학적 특성과 일치하여 개인간 변동성이 낮은 안정적인 약동학 프로파일을 제공하며, 이는 성인 환자의 급성 HAE 발작에 대한 치료 요구를 충족합니다.
이 제품은 피하 주사 후 매우 높은 생체 이용률로 빠르게 흡수됩니다. 30mg의 단일 표준 용량을 투여한 후 절대 생체 이용률은 거의 흡수 손실 없이 97%에 도달합니다. 최고 혈장 농도는 투여 후 약 30분에 도달하여-빠른 약리학적 효과를 가능하게 하고 급성 발작의 응급 치료 요구를 충족시킵니다.
이 약물은 생체 내 분포량이 적당하며, 평균 항정상태 분포량은 29.0±8.7L입니다. 피부, 점막 등 부종성 병변에 충분히 침투하여 효과적인 국소 약물 농도를 유지할 수 있습니다.
혈장 단백질 결합률은 약 44%로 중간 수준의 결합 능력을 나타냅니다. 풍부한 유리 약물 분획은 안정적인 수용체 길항 작용을 보장하며, 포화 단백질 결합으로 인해 약물 효능이 저하되지 않습니다.
대사 측면에서 본 제품은 간의 시토크롬 P450 효소 시스템에 의해 대사되지 않습니다. 이는 주로 내인성 프로테아제에 의해 비활성 소분자 대사물로 분해되며, 이는 간 약물-대사 효소와 관련된 약물-약물 상호작용을 효과적으로 방지합니다. 이러한 특성으로 인해 병용요법이 필요한 기저질환이 있는 환자에게 적합합니다.
이 제품은 평균 혈장 청소율이 245±58mL/분이고 제거 반{2}}시간이 약 1.4±0.4시간인 일관된 생체 내 제거 프로필을 나타냅니다. 대사율과 제거율이 일정하여 약물 축적의 위험이 없습니다. 신장은 주요 배설 경로 역할을 합니다. 약물의 90% 이상이 비활성 대사체 형태로 소변으로 배설되는 반면, 10% 미만은 모화합물로서 신장을 통해 제거됩니다.
특정 모집단 중에서 노인 환자의 경우 약물 제거율이 약간 감소하고 약물 노출이 약간 증가합니다. 경증 내지 중등도의 간 또는 신장 장애가 있는 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않지만, 중증의 간 또는 신장 기능 장애가 있는 환자에게는 주의해서 사용하는 것이 좋습니다. 전반적으로, 이 제품은 유리한 약동학적 안정성을 가지고 있습니다.
화학적 합성에는 수지 담체 선택, 아미노산 커플링, 절단 및 정제를 포함한 핵심 단계와 함께 고체-SPPS(고상 펩티드 합성) 기술이 필요합니다.
1. 합성 경로 설계: C-말단에서 N-말단까지 점진적 확장
합성은 C-말단(카르복실 말단)에서 N-말단(아미노 말단)까지 아미노산을 하나씩 결합하는 펩타이드 합성 -의 고전적인 전략을 따릅니다. 구체적인 단계는 다음과 같습니다:
수지 캐리어 선택
일반적으로 사용되는 Wang 수지 또는 HMP 수지는 표면에 활성 수산기를 함유하고 있으며, 이는 아미노산의 카르복실기와 에스테르 결합을 형성하여 폴리펩티드 사슬의 고상 고정을 달성할 수 있습니다. 예를 들어, 어떤 특허에서는 치환도가 0.8mmol/g인 Fmoc Arg(NO 2) - Wang 수지를 출발 담체로 사용하고, 에스테르화 반응을 통해 수지에 첫 번째 아미노산(Fmoc Arg(NO 2) - OH)을 고정시킨다.
Fmoc 보호기 제거
수지를 20% 피페리딘/DMF 용액으로 처리하여 아미노산의 N-말단에 있는 Fmoc 보호 그룹을 제거하고 활성 아미노 그룹을 노출시킵니다. 예를 들어, 합성 과정에서 10번의 반복되는 "교반 용해 반응" 단계를 통해 Fmoc 그룹이 완전히 제거되도록 보장해야 합니다.
아미노산이 하나씩 결합됨
일반적으로 결합 시약으로 HBTU/HOBt/DIPEA 시스템을 사용하여 보호된 아미노산을 순서대로 결합합니다. 예를 들어, 에티반트 수지의 합성에 있어서,icatibantFmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser(tBu) - OH 등을 순차적으로 결합하는 데 필요합니다. 각 결합 후에는 결합 효율이 99%보다 큰지 확인하기 위해 인덴 케톤 방법을 사용하여 반응 종점을 감지해야 합니다.
크래킹 및 탈보호
모든 아미노산 접합체를 완성한 후 트리플루오로아세트산(TFA)과 용해 완충액(TFA/페놀/TIS/물=95:2.5:0.5)의 혼합물을 사용하여 수지에서 펩타이드를 절단하고 측쇄 보호기(예: tBu, Pbf 등)를 제거했습니다. 예를 들어, 어떤 방법에서는 에티반트 왕 수지 130.1g을 15도에서 3시간 동안 반응시키고, 분해한 후 순도 55.0%의 조생성물 80.2g을 얻는다.
2. 핵심기술 : 비천연아미노산의 정밀도입
구조에는 여러 개의 비천연 아미노산이 포함되어 있으며 합성을 위해서는 다음과 같은 기술적 어려움을 해결해야 합니다.
D-Tic 소개
D-Tic(옥타히드로인돌-2-카르복실산)은 경질 고리형 아미노산이며 이를 도입하려면 특별한 결합 조건이 필요합니다. 예를 들어, 특정 특허에서는 결합을 위해 Fmoc Ser(tBu) - D-Tic-OH 디펩티드 단편을 사용하여 누락된 펩티드 불순물(예: des-D-Tic-etibant)의 생성을 크게 줄입니다.
이것은 입체 제어입니다.
Thi(티아졸 알라닌)은 황 원자를 함유하고 있으며 라세미화되기 쉽습니다. 커플링 시약(예: DIC/HOBt)과 반응 온도(실온)를 최적화하여 라세미 불순물(예: D-Thi-ertiban)을 0.03% 미만으로 제어할 수 있습니다.
Arg 사이드체인 보호
아르기닌의 측쇄에는 구아니딘 그룹이 포함되어 있으며 Pbf 또는 NO 2 그룹으로 보호해야 합니다. 예를 들어, 합성 과정에서 마지막 아미노산으로 Boc-D-Arg (NO 2) - OPvp를 사용하면 누락된 펩타이드 불순물(예: des-D-Arg-ertiban)의 생성을 줄일 수 있습니다.
3. 최적화 전략: 수율 및 순도 향상
디펩타이드 단편 전략
인접한 두 아미노산의 디펩티드 단편(예: Fmoc Arg(NO 2) - Pro OH, Fmoc Ser(tBu) - D-Tic-OH)을 사전 합성하면 결합 단계에서 누락된 펩티드 불순물을 줄일 수 있습니다. 예를 들어, 어떤 방법은 디펩티드 조각을 사용하여 전체 불순물 함량을 8.2%에서 1.5%로 줄입니다.
균열 조건 최적화
분해 용액의 조성(예: 페놀 비율 증가)과 반응 시간을 조정하면 원유 생성물의 순도를 향상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 특정 특허에서는 TFA/페놀/TIS/물=92.5:2.5:2.5가 포함된 분해 용액을 사용하여 원유 생성물의 순도를 55.0%에서 81.7%로 높입니다.
정제공정의 혁신
2-단계 역상 크로마토그래피를 사용한 정제: 첫 번째 단계에서는 0.1% TFA/물 아세토니트릴 구배 용출을 사용하고, 두 번째 단계에서는 0.15% 암모늄 아세테이트 용액 아세토니트릴 구배 용출을 사용하여 99.5% 이상의 에티반트 순도를 얻습니다. 예를 들어, 어떤 방법은 2-단계 정제를 통해 수율을 55.2%에서 75%로 증가시킵니다.
4. 산업 응용: 비용과 효율성의 균형
수지 대체 및 재활용
저비용-수지 캐리어(예: 폴리스티렌 폴리에틸렌 글리콜 공중합체)를 개발하면 원자재 비용을 줄일 수 있습니다. 예를 들어, 특정 특허에서는 재활용 가능한 수지를 사용하여 단일 배치 비용을 30% 절감합니다.
연속 흐름 합성 기술
아미노산 결합의 지속적인 생산을 달성하고 합성 주기를 단축하기 위해 마이크로반응기 또는 고정층 반응기를 도입합니다. 예를 들어, 특정 기업에서는 연속 흐름 기술을 통해 단일 배치 합성 시간을 72시간에서 24시간으로 단축했습니다.
친환경 화학 공정
독성이 낮은 용매(예: 디클로로메탄 대신 에틸 아세테이트)와 촉매(예: 효소 촉매 커플링)를 사용하여 환경 오염을 줄입니다. 예를 들어, 한 연구에서는 리파제 촉매 결합을 사용하여 용매 사용량을 50% 줄였습니다.
제품의 화학적 합성에는 비천연 아미노산의 정확한 도입, 절단 조건의 최적화, 정제 공정의 혁신에 중점을 둔 고상-펩타이드 합성 기술이 필요합니다.
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