테두리 타이드, 분자식 C164H252N44O55S, CAS 197922-42-2. 그것은 그의 gly gly gly gln gly thr gly gly leu met-nh2로 구성된 트리 펩티드 화합물입니다. 천연 GLP -2과 비교하여,이 펩티드는 두 가지 돌연변이를 갖는다 : 위치 2의 알라닌은 글리신으로 대체되고, 위치 4의 라이신은 글루타민으로 대체된다. 이 돌연변이는 틸리루타이드가 디 펩 티딜 펩 티다 제 4 (DPP -4)의 분해에 저항하여 반감기를 확장시킨다. 그것은 펩티드 -2 (glp -2) 아날로그와 같은 자연적인 인간 글루카곤이며, 이는 원위 장 L 세포에 의해 분비 된 펩티드입니다. 잘 알려진 바와 같이, GLP -2는 장과 문맥의 혈류를 개선하고 위산 분비를 억제 할 수 있습니다. Tidullutide는 펩티드 -2 수용체와 같은 글루카곤에 결합하고, 인슐린-유사 성장 인자는 장 내분비 세포, 하위 상승권 내 주변 바지 모세포, 서브 뮤 코스 층 및 근막 신경계의 장 뉴런에 위치합니다. 이들 수용체의 활성화는 인슐린-유사 성장 인자 (IGF -1), 산화 질소 형성 세포 성장 인자 및 각질 세포 성장 인자 (KGF)를 포함한 다양한 매개체의 국소 방출을 초래한다. 위 배출 및 신진 대사를 감소시키고 장 자궁 내막 세포의 성장, 증식 및 회복을 조절할 수있는 펩티드 2와 같은 글루카곤과 유사한 물질입니다. 펩티드는 이들 세포의 총 수를 증가시켜 소장에서 흡수를 증가시키고 설사를 감소시킬 수있다. 성인 짧은 장 증후군은 임상 적으로 치료할 수 있습니다. 이 약물은이 드문이지만 매우 약한 약물에 가장 먼저 권장되었습니다.
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맞춤형 병 캡 및 코르크 :
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급성 이식편 대주-호스트 질환 (GVHD)은 동종 조혈 세포 이식 후 개인 안전을 위협하는 합병증입니다. 사용테두리 타이드치료법은 GVHD에 의해 야기 된 L 세포, 장 줄기 세포 및 Paneth 세포의 결핍을 극복 할 수있다; 위장 내분비 세포에서 L 세포의 수의 감소는 GVHD 환자의 예후가 열악한 것과 관련이있다.
현재, GVHD 치료의 초점은 공여자의 인간 면역 체계를 목표로하는 것입니다. 연구원들은 급성 GVHD가 생쥐 및 GVHD 환자에서 위장 GLP -2 수준을 감소 시킨다는 것을 알았습니다. 많은 마우스 모델에서, Ticaglutide와 같은 GLP -2 작용제의 사용은 새로 진단 된 급성 GVHD 및 스테로이드 내화 GVHD의 발생률을 감소시킬 수 있으며 백혈병에 대한 이식의 효능에 영향을 미치지 않습니다.
원칙적으로, GLP -2 치환은 판 테스 세포 및 장 줄기 세포의 재생을 촉진시켜 항균성 펩티드의 형성을 증가시키고 미생물 형질 전환을 유발한다. GLP -2은 장 기관을 확장하고 아 pop 토 시스 관련 유전자의 발현을 감소시킨다.
동종 조혈 세포 이식을 겪고있는 환자에서, 장 조직 생검에서 낮은 수의 L 세포는 높은 혈청 GLP -2 수준 및 높은 비 반복 사망률과 관련이있다.
전반적으로,이 과학적 연구는 L 세포가 GVHD의 중요한 표적임을 상기시켜주고, 핵심은 이식편의 항 백혈병 기능을 손상시키지 않고 ISC 및 PC를 향상시킴으로써 장 항상성을 복구 할 수 있기 때문에 GLP -2를 이용한 급성 GVHD 처리를 상기시킨다. Tidullutide는 임상 약물 시험을 통해 검증 될 수있는 GVHD 면역 억제 요법을위한 새로운 조합 파트너를 안내 할 것으로 예상됩니다.
구체적으로, Tidulufu는 TNF-A에 결합하고 세포 표면의 수용체에 대한 결합을 방지함으로써 TNF-A의 신호 전달을 차단한다. TNF의 신호 전달 경로는 2 가지 주요 경로, 즉 고전적인 NF -KB 신호 전달 경로 및 MAPK 신호 전달 경로를 포함한다. NF KBB 신호 전달 경로는 염증 반응의 주요 경로 인 반면, MAPK 신호 전달 경로는 세포 증식 및 분화에 관여한다. Tidulufu의 효과는 이들 두 신호 전달 경로를 억제함으로써 발휘 될 수있다.
Tidulufu의 항 염증 효과는 또한 염증 매개체의 조절에 반영됩니다. 염증 매개체는 IL -1, IL -6 및 IL -17과 같은 염증 반응 과정에서 생성 된 일련의 사이토 카인입니다. 이 염증 매개체는 건선의 발병 기전에서 중요한 조절 역할을한다. Tidu Lufu의 사용은 이러한 염증 매개체의 생산 및 방출을 억제하여 염증 반응 및 피부 병변을 감소시킬 수 있습니다.
염증 반응을 억제하는 것 외에도, Tidulufu는 또한 면역 세포의 활성에 영향을 줄 수 있습니다. 사이토 카인 TNF- 면역 세포의 분화 및 기능에서 중요한 역할을한다. Tidulufu의 사용은 면역 세포의 활성화를 억제하고 염증 반응에 대한 참여를 제한하여 건선의 증상과 병변을 완화시킬 수 있습니다. Tidulufu의 행동 원리는 건선 치료를위한 효과적인 약물입니다. 임상 시험에 따르면 Tidulufu는 건선 환자의 피부 병변 및 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 약물은 주사, 보통 12 주마다 투여해야합니다. 치료 과정에서 의사는 환자의 특정 상황에 따라 복용량 및 투여 계획을 조정합니다.
생물학적 제조로서, Tidulufu는 사이토 카인 TNF의 신호 전달 경로를 방해함으로써 염증 반응 및 면역 세포 활성을 억제하여, 중등도에서 중증 건선의 증상 및 병변을 개선시킨다. 그것의 작용 메커니즘은 효과적인 치료 약물이지만, 잠재적 부작용에 대한주의뿐만 아니라 엄격한 적응증과 복용량 조정이 필요합니다.
테두리 타이드다수의 생리 학적 및 생화학 적 기능을 가진 중요한 생물 활성 물질이다. 실험실에서, 티 글루 타이드는 다양한 방법을 통해 합성 될 수있다. 다음은 일반적으로 사용되는 합성 방법 중 하나입니다.
화학 방정식 :
(식 1) c5H9아니요4+C3H10N2.HCL → -Glutamoyl 프로 파파네 디아민 히드로 클로라이드
(식 2) -Glutamoyl Propanediamine Hydrochloride+c14H10O3→ Tidulutide의 부모 화합물
(공식 3) Tidulutide+h의 모 화합물4N2→ 시두루타이드의 시스테인 유도체
(포뮬라 4) Tidulutide+HCl의 시스테인 유도체 → Tidulutide의 티오 아미노산 유도체
(공식 5) Tidulutide+Brcn → Tidulutide의 티오 아미노산 유도체
시작 재료 및 시약
출발 물질 : L- 글루탐산, 말론 디아민 히드로 클로라이드, 벤조 닉 무수물 등
합성 단계
(1) L- 글루탐산을 프로필렌 디아민 히드로 클로라이드와 혼합하고, 농축 된 황산을 촉매로 첨가하고, 가열에 역류 상태를 첨가한다. 이 과정에서, L- 글루탐산은 응축 반응을 겪어 중간 생성물을 생성한다 -Glutamoyl propanediamine hydrochloride (포뮬러 1).
(2) 중간 제품 생성 -Glutamylpropylenediamine hydrochloride를 벤조 닉 무수물과 혼합하고, 트리 에틸 아민을 촉매로 첨가하고, 가열에 역류 상태를 첨가하십시오. 이 과정에서, 중간 생성물은 벤조 닉 무수물과의 에스테르 화 반응을 겪고 Dideluptin의 모 화합물을 생성한다 (포뮬러 2).
(3) 생성 된 틸 루루 타이드의 모 화합물을 히드라진 수화물과 혼합하고, 트리 에틸 아민을 촉매로 첨가하고, 가열에 역류 상태를 섞는다. 이 과정에서, 부모 화합물은 히드라진 수화물과의 환원 반응을 겪고, 티게로 타이드의 시스테인 유도체를 생성한다 (포뮬러 3).
(4) 생성 된 틸 루루 타이드의 시스테인 유도체를 수소 염화물 가스와 혼합하고 역류 상태로 가열한다. 이 과정에서, 시스테인 유도체는 염화 수소 가스와의 치환 반응을 겪고, 디 델 루트 틴의 티오 아미노산 유도체를 생성한다 (포뮬러 4).
(5) 생성 된 틸 루루 타이드의 티오 아미노산 유도체를 시안화물 브로마이드와 함께 혼합하고, 열차 환류 상태를 혼합한다. 이 과정에서, 티오 아미노산 유도체는 시안화물 브로마이드와의 치환 반응을 겪고 틸 루루 타이드를 생성한다 (포뮬러 5).
상기는 Tiglutide의 일반적인 화학적 합성 방법입니다. 이 방법은 온도, pH 값, 반응 시간 등과 같은 반응 조건을 제어하여 순도와 수율을 보장해야합니다.테두리 타이드.
테드로 사이드의 준비
1220G (2Mol) FMOC HIS (TRT) -OH 및 230G (2MOL) HOSU를 10L Three Necked Glass Reaction Flask에 추가하고 4000ml DMF에 30 분 동안 용해시킨 다음 412g DIC를 추가하고 2 시간 동안 실온에서 저어줍니다. 마지막으로 402g (2mol) Gly Obzl을 추가하십시오. HCl 및 300ml (2Mol) 트리 에틸 아민 및 10 시간 동안 반응하여 반응을 완료하고 FMOC HIS (TRT) -Gly를 합성합니다. Obzl 보호 디 펩티드. 반응 액체의 10 배를 사용하여 침전물을, 여과하고 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시킵니다. 검사를 통과 한 후, 고체를 50% 에탄올 수성 용액에 용해 시켰으며, 5% PD/C의 50g을 첨가하고, 촉매 수소화를 16 시간 동안 수행하여 에탄올의 농도를 완료 하였다. 여과 된 생성물을 감압하에 건조시켜 644.2g의 FMOC HIS (TRT) -Gly OH를 최종 생성물로 47.6%의 수율로 얻었다.
422G (2Mol) FMOC ASP (OTBU) -OH 및 230G (2MOL) HOSU를 10L 3 개의 넥 유리 유리 반응 플라스크에 추가하고 4000ml DMF에 30 분 동안 녹인 다음 412g DIC를 넣고 2 시간 동안 실온에서 저어줍니다. 마지막으로 402g (2mol) Gly Obzl을 추가하십시오. HCl 및 300ml (2Mol) 트리 에틸 아민 및 10 시간 동안 반응하여 FMOC ASP (OTBU) -Gly의 축합 합성을 완료합니다. Obzl 보호 디 펩티드. 반응 액체의 10 배를 사용하여 침전물을, 여과하고 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시킵니다. 검사를 통과 한 후, 고체를 50% 에탄올 수성 용액에 용해 시켰으며, 5% PD/C의 50g을 첨가하고, 촉매 수소화를 16 시간 동안 수행하여 에탄올의 농도를 완료 하였다. 여과 된 생성물을 감압하에 건조시켜 최종 생성물 402.1g FMOC ASP (OTBU) -Gly OH, 42.9%의 수율을 얻었다. MW : 468
2- CL TRT CL 수지의 0. 6mmol/g의 5 0 0 g를 가져 가서 DMF 팽창 수단을 추가하십시오. 0.6mol FMOC ASP (OTBU)를 복용하고 적절한 양의 DMF로 녹인 다음 위의 수지에 추가 한 다음 고르게 저어 준 다음 1.2mol DIEA를 첨가하고 3 시간 동안 저어주고 반응을 제거하고 반응 용액을 제거하고 DMF로 3 회 세척 한 다음 FMOC ASP (OTBU)로 3 번 씻으십시오. 0.46mmol/g.
0. 5mmol/g의 대체 값을 가진 Wang 수지의 5 0 0 g를 가져 가서 DMF 팽창 수지를 추가하십시오. 0. 5mol의 FMOC ASP (OTBU)를 가져다가 적절한 양의 DMF로 녹인 다음 위의 수지에 추가하십시오. 균등하게 교반 한 후, 1. 0 dic의 mol, 0. 4mol의 Hobt 및 0.04mol of 4- n, n-dimethylpyridine을 추가하십시오. 반응을 6 시간 동안 저어 준 후 반응 용액을 제거하고 DMF로 세 번 씻은 다음 DCM으로 세 번 씻어 FMOC ASP (OTBU) -Wang 수지를 0.41mmol/g로 얻습니다.
{{{0}}. FMOC ASP (OTBU) -2- CL TRT RESIN의 1MOL (대략 0.46mmol/g의 대체 값), 25 분 동안 20% PIP/DMF 솔루션으로 보호하기 위해 (OTBU)를 얻기 위해 (OTBU) -2-를 획득하십시오. FMOC.
{{{0}}. 3Mol fmoc thr (tbu) 및 0. 또 다른 0.3mol의 DIC를 가져다가 저어 주면서 천천히 첨가하십시오. 30 분 동안 계속 교반하고 위에서 언급 한 H-ASP (OTBU) -2- CL TRT 수지에 추가하십시오. 120-300 분에 대한 커플 링 반응을 수행하십시오. 반응 종말점은 Indene Ketone 방법에 의해 결정된다. 세척 및 필터를 세척 한 다음 20% PIP/DMF 용액으로 25 분 동안 보호하십시오. h -thr (TBU) -Lys (BOC) -2- CL TRT 수지를 얻기 위해 세척 및 필터. 펩티드 단편 3 :
h-ser (tbu) -phe-ser (tbu) -asp (otbu) -glu (otbu) -met-asn (tbu) -ile- leu-asp (otbu) -asn (trt) -leu-ala-ala-arg (pbf) -asp (otbu) -phe-asn (trt) -tr (boc) -leu-il-gln (trt) -ther (tbu) -lys (boc) -ile-thr (tbu) -asp (otbu) -2- cl trt- resin
h-his (trt) -gly-asp (otbu) -gly-ser (tbu) -phe-ser (tbu) -sp (otbu) -glu (otbu) -met-asn (trt) -ther (tbu) -ile-leu-asp (otbu) -asn (trt) -leu-ala-arg (ppbf) (otbu) -phe-il-asn (trt) -trp (boc) -leu-il-gln (trt) -thr (tbu) -lys (boc) -ile-thr (tb u) -asp (otbu) -2- cl trt- 레인.
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