Exemestane 파우더

엑세미스탄화학적으로 6- 메틸 렌드로스타 -1,4- 디엔 -3,17- 디온 (CAS 107868-30-4)으로 알려진 것은 돌이킬 수없는 결합 특성을 갖는 스테로이드 아로마 타제 억제제 (AI)이다. 같은 브랜드 이름으로 판매됩니다아로마신, 그것은 폐경 후 여성에서 호르몬 수용체 양성 유방암 치료에 주로 사용됩니다. 종양학 외에도 Exemestane의 독특한 행동 메커니즘은 뼈 건강, 지질 대사 및 내분비학의 연구 도구로서 잠재적 인 적용에 대한 관심을 불러 일으켰습니다.

유방암은 전 세계 여성들 중에서 가장 널리 퍼져 있으며, HR+ 하위 유형은 약 70%를 차지합니다. 폐경 후 여성에서, 에스트로겐 생산은 난소에서 말초 조직으로 이동하며, 여기서 안드로겐은 아로마 타제 효소를 통해 에스트로겐으로 전환됩니다. Exemestane과 같은 아로마 타제 억제제 (AIS)는이 경로를 표적으로하여 치료에 혁명을 일으켰으며, 타목시펜과 같은 오래된 치료법에 비해 우수한 효능 및 안전성을 제공합니다.

엑세미스탄+. COA

Exemestane은 분자 공식의 C₂₀H₂₄O₂ 및 296.403 g/mol의 분자량을 갖는 17- 옥소 스테로이드이다. 구조적으로, 그것은 Androstane 골격의 6- 위치에서 메틸렌기를 특징으로하며, 이는 다른 스테로이드 화합물과 구별됩니다. 화합물은 공급원과 순도에 따라 155.13도에서 191도 범위의 융점을 갖는 흰색 내지 약간 황색 결정질 분말이다. Exemestane은 물에 실질적으로 불용성이지만 메탄올, N, N- 디메틸 포름 아미드 및 클로로포름과 같은 유기 용매에 용해되어 경구 정제 또는 캡슐로의 제형을 용이하게합니다.

제약 등급 Exemestane 분말은 일반적으로 안정성을 유지하기 위해 제어 된 조건 하에서 저장된다. 예를 들어, 분말을 장기 보존 (최대 3 년)의 경우 -20도 또는 짧은 지속 시간 (최대 2 년)의 경우 4 도로 보관하는 것이 좋습니다. 용매에 용해 될 때, Exemestane은 -80도 또는 -20도에서 6 개월의 저장 수명을 나타냅니다.

► 아로마 타제 억제

아로마 타제는 안드로겐 (예 : 안드로 스테 덴 디온)을 에스트로겐 (예 : 에스트라 디올)으로 전환하는 효소입니다. 폐경 후 여성에서 말초 조직 (예 : 지방, 근육)은 에스트로겐 합성의 주요 공급원이되어 호르몬 의존성 유방암 성장을 주도합니다. Exemestane은 다음을 통해 아로마 타제를 억제합니다.

돌이킬 수없는 결합 : Exemestane의 6- 메틸렌 그룹은 아로마 타제의 헴 모이어 티와 공유 결합을 형성하여 효소를 영구적으로 비활성화시킨다.

높은 선택성 : Exemestane은 30 nm (인간 태반 아로마 타제) 및 40 nm (랫트 난소 아로마 타제)의 IC₅₀ 값을 갖는 최소한의 표적 효과를 나타냅니다.

안드로겐 활성 : 비 스테로이드 AI와 달리, Exemestane은 약한 안드로겐 특성을 유지하며, 이는 뼈 미네랄 밀도 (BMD) 및 지질 프로파일에 유리한 영향을 미칠 수 있습니다.

► 약동학

흡수 : 경구 생체 이용률은 대략 42%이며, 피크 혈장 농도 (CAT)는 2-3 시간 이내에 도달했습니다.

Distribution: Exemestane is highly protein-bound (>알부민 및 알파 -1-산 당 단백질에 90%.

대사 : CYP1A2 및 CYP2C8로부터 약간 기여한 시토크롬 P450 (CYP) 효소, 특히 CYP3A4에 의해 주로 대사되었다.

제거 : 말기 반감기는 24 시간이며 소변 (40%) 및 대변 (40%)을 통한 배설물입니다.

► 유방암 치료

Exemestane은 다음을 위해 FDA 승인을 받았습니다.

보조 요법 : 초기 유방암이있는 폐경 후 여성에서 2 ~ 3 년의 타목시펜 이후 (순차적 치료의 일환으로).

진행성 질환 : 비 스테로이드 AIS의 진행 후 전이성 유방암에 대한 2 차 치료.

주요 임상 시험 :

MA-17 시험 : 타목시펜 후 연장 된 보조 요법으로 사용될 때 엑스 스탄은 위약에 비해 재발 위험을 32% 감소시켰다.

IES 시험 : 타목시펜 후 엑 세스 테탄으로의 순차적 요법은 5 년 동안 타목시펜을 계속하는 질병이없는 생존 (DFS)을 개선했습니다.

SOFEA 시험 : 전이성 유방암에서 Exemestane은 더 나은 안전성 프로파일로 메그 스트롤 아세테이트에 대한 비 등반을 보여주었습니다.

► 뼈 건강

에스트로겐 결핍은 뼈 손실을 가속화하여 폐경 후 여성의 골절 위험이 증가합니다. Exemestane의 안드로겐 특성은이 효과를 완화 할 수 있습니다.

난소 절제된 래트에서, Exemestane (20-100 mg/kg/week)은 요추 BMD를 15% 증가시키고 혈청 피리 디 놀린 (뼈 재 흡수 마커)을 30% 감소시켰다.

작은 인간 연구에 따르면 비 스테로이드 AIS로 관찰 된 BMD 손실과 대조적으로 2 년 동안 Exemestane으로 치료 된 초기 유방암 환자에서 안정적인 BMD가보고되었습니다.

► 지질 대사

에스트로겐 고갈은 종종 지질 프로파일을 악화시켜 심혈관 위험이 증가합니다. Exemestane의 안드로겐 활성은 이것을 상쇄 할 수 있습니다.

난소 절제된 쥐에서, Exemestane은 총 콜레스테롤을 25%, LDL-C를 30% 감소시켰다.

인간 데이터는 제한적이지만, 폐경기 이후의 건강한 폐경기 여성에서 2 상 시험은 예방인 12 주 (25 mg/일) 후 지질 파라미터에 유의 한 변화를 보이지 않았다.

► 기타 잠재적 용도

자궁 내막 암 : 전임상 연구는 Exemestane이 에스트로겐 수용체 하향 조절을 통해 자궁 내막 암 세포 증식을 억제 할 수 있다고 제안합니다.

다낭성 난소 증후군 (PCOS) : 안드로겐 합성을 감소시키는 Exemestane의 능력은 PCOS를 가진 여성에게 도움이 될 수 있지만 임상 적 증거는 부족합니다.

► 일반적인 부작용

근골격계 : 관절통 (30-50%), 골다공증 (10-20%).

vasomotor : 핫 플래시 (20–30%).

위장 : 메스꺼움 (10-15%), 피로 (10%).

► 심각한 위험

골다공증 : 장기 사용 (5 년 이상)은 골절 위험을 증가시켜 BMD 모니터링이 필요합니다.

심혈관 사건 : 혼합 데이터; 일부 연구에 따르면 중립 효과는 고혈압 위험이 증가한 것으로보고합니다.

약물 상호 작용 : Exemestane은 CYP3A4에 의해 대사되므로 강한 유도제 (예 : 리팜핀) 또는 억제제 (예 : 케토 코나 졸)는 혈장 수준을 변화시킬 수 있습니다.

► 금기 사항

임신 : 동물의 기형성; 임신 또는 모유 수유 여성에게 금기 사항.

과민증 : 예 예의 관련 아나필락시스 병력이있는 환자는 사용을 피해야합니다.

심각한 간/신장 장애 : 어린이 푸그 클래스 C 성경화 또는 EGFR 환자의 경우 용량 조정이 필요할 수 있습니다.<30 mL/min.

► 경구 정제의 한계

용해도 : Exemestane은 수용성이 낮으며 (25도에서 0.008 mg/ml) 생체 이용률을 제한합니다.

안정성 : 분말은 빛과 습도 하에서 분해되므로 엄격한 저장 조건이 필요합니다 (장기 사용을위한 -20도).

용량 유연성 : 고정 된 25mg 정제는 용량 조정이 필요한 환자 (예 : 신장 장애가있는 환자)에 적합하지 않을 수 있습니다.

► Exemestane 분말로 복합

Exemestane 분말은 맞춤형 제형을 준비하기위한 약국을 복리화하는 데 매우 중요합니다.

경구 현탁액 : 용해도를 향상시키기 위해 코 용 용합 (예 : DMSO, 에탄올) 또는 시클로 덱스트린을 사용합니다.

경피 겔 : Pluronic Lecithin Organogel (PLO)의 10% w/w Exemestane 겔은 1 차 대사를 우회하여 전신 독성을 감소시킨다.

피하 임플란트 : 약을 삼킬 수없는 환자를위한 지속적인 방출 임플란트.

사례 연구 : 전이성 유방암을 가진 62 세의 여성은 구강 예방에 심각한 관절통이 발생했습니다. 복합 약국은이를 경피 겔로 재구성하여 12 개월 동안 질병 통제를 유지하면서 증상을 해결했습니다.

► 병용 요법

CDK4/6 억제제 : Monarch-3 시험은 HR+/HER2- 전이성 유방암에서 Exemestane+Abemaciclib를 평가했으며, 28.2 개월의 중앙 PFS 대 14.8 개월의 예상 단독으로보고했습니다 (HR= 0.54, p <0.001).

MTOR 억제제의 경우 : Bolero-2 시험은 Exemestane Plus Everolimus가 Exemestane 단일 요법 (7.4 대 . 3.2} 달, HR=0.43, p <0.001)에 비해 4 개월 동안 PFS를 4 개월 개선 함을 입증했습니다.

► 뼈 보호 효과

전임상 연구에 따르면 Exemestane의 약한 안드로겐 활성은 에스트로겐 박탈로 인한 뼈 손실에 대항하여 조골 세포 분화를 자극 할 수 있습니다. 이 가설은 SWOG S1202 시험 (NCT01596745)에서 테스트되고 있으며, 이는 초기 유방암 생존자에서 BMD에 대한 Exemestane의 영향을 평가합니다.

► 개인화 된 약

약물 제롬 연구는 예 방지 효능에 영향을 미치는 CYP19A1 (아로마 타제 유전자)에서 다형성을 확인 하였다. 예를 들어, RS4646 변이체는 예방-처리 된 환자의 개선 된 DFS와 관련이 있으며, 유전자형 유도 요법의 길을 열었다.

Exemestane 분말은 호르몬 수용체 양성 유방암 치료의 초석을 나타내며, 효능과 내약성의 독특한 조합을 제공합니다. 뼈와 지질 건강에 대한 잠재적 이점과 함께 돌이킬 수없는 아로마 타제 억제는 종양학 이외의 다목적 제제로 배치합니다. 그러나, 특히 뼈 밀도 및 심혈관 위험-경고 진행률 감시에 관한 장기 안전 문제. 연구가 Evermestane의 메커니즘과 바이오 마커를 계속 풀면서 개인화 된 의약품에서의 역할은 확장 될 준비가되어 에스트로겐 중심의 질병에 대한 치료 군 Armamentarium의 자리를 확고히 할 준비가되어 있습니다.

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