두파 시티 닙 분말분자 공식이 C16H20N6O 인 분자량은 312.38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2입니다. 그것은 일반적으로 분말 또는 결정의 형태로 흰색에서 흰색 고체이며 명백한 냄새 나 맛이 없습니다. 디메틸 설폭 사이드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 아세톤과 같은 다양한 유기 용매에 용해 될 수있는 친 유성 화합물입니다. 키랄 중심이있는 분자이며 2 개의 입체 이성질체로 존재합니다. 광학 회전은 -90도 (C =1, 메탄올)이며 왼손잡이 물질에 속합니다. 류마티스 관절염 (RA) 및 궤양 성 대장염 및 건선과 같은 다른자가 면역 질환의 치료를위한 소설, 경구 투여 소분자 화합물입니다. 세포에서 다수의 신호 전달 경로를 차단하여 염증 및 과잉 면역계를 감소시키는 것은 야누스 키나제 (JAK) 억제제이다.
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시트 레이트 두파 치티 닙 정제 또는 두 포카 시티 닙으로도 알려진 두파 아 시티 닙은 Jak - 염증성 및 면역 조절 효과를 발휘하는 구강 야누스 키나제 (JAK) 억제제이며, - - ------ inmunomoduction 효과를 발휘하고 다양한 유화성의 신호를 차단합니다.
치료의 배경 :
류마티스 관절염은 활액 조직의 염증 증식과 관절 연골의 점진적인 파괴를 특징으로하는 만성 염증성자가 면역 질환입니다.
JAK - STAT 신호 전달 경로는 RA 환자의 활액 조직에서 높게 발현되며 RA의 발병 기전에서 중요한 역할을한다.
치료 효과 :
Tofacitinib은 Jak 인산화를 억제하고, 통계 인산화를 예방하며, 다운 스트림 염증성 사이토 카인 합성을 감소 시키며, IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN- 등과 같은 다양한 사이토 카인의 합성 및 분비를 차단합니다.
CD 4+ t 세포 증식 및 다른 염증 세포의 모집을 억제하고, RA 환자의 활액 염증 및 관절 손상을 완화시키고, 임상 증상을 향상시킨다.
임상 연구 :
다수의 임상 시험은 RA의 치료에서 Tofacitinib의 효과와 안전성을 확인했다.
6 - 월 임상 시험에서, 항 류마티스 약물 (DMARDS)에 잘 반응하지 않은 610 명의 RA 환자는 두 포카 시티 닙 (5mg 또는 10mg, 경구, 하루에 두 번) 또는 3 개월 동안 위약을받은 후 두 골키 티닙 치료를 받았다. 결과는 Tofacitinib로 치료 한 후, HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index)의 평가가 크게 향상되었으며 ACR20 응답 속도가 크게 증가했으며 질병 활동 점수가 크게 향상되었음을 보여 주었다.
12 - Month International Multicenter, 무작위 이중 - 맹인, 위약 대조 임상 시험, 20 개의 국내 병원을 포함한 총 792 명의 환자가 3 개의 그룹으로 잘 반응하지 않은 중등도에서 심각한 활성 RA를 가진 총 792 명의 환자가 각각 무작위로 나뉘어졌으며, 각각 tofacitinib 5Mg, 10MG, plicebo를 제공했습니다.
실험 결과는이를 보여 주었다두파 시티 닙 분말DMARD 치료에 대한 반응이 좋지 않은 활성 RA 환자의 상태를 크게 향상시키고 ACR20 반응률을 증가 시키며, 용량의 증가로 ACR70 반응률 증가 시간이 진행됩니다.
약물 계획 :
성인의 권장 복용량은 보통 하루에 두 번 5 밀리그램입니다. 조건의 응답 및 공차에 따라, 때때로 복용량이 조정될 수 있습니다.
Tofacitinib는 식사 전후에 복용 할 수 있으며 음식에 크게 영향을받지 않습니다.
건 선성 관절염 (PSA)
치료의 배경 :
건선 관절염은 다중 유전자 유전자 배경에서 면역 불균형에 의해 매개되는 만성 염증성 질환으로, T 세포, 수지상 세포, 대 식세포, 자연 살해 세포 및 호중구와 같은 염증성 세포의 침윤을 특징으로합니다.
Pro - 염증성 사이토 카인 IL-15는 건선 피부의 영향을받는 영역에서 고도로 발현되며 항 아 pop 토 시스 각질 세포의 생성을 유도 할 수 있습니다.
치료 효과 :
JAK 억제제로서 Tofacitinib는 JAK-Stat 신호 경로를 차단함으로써 IL - 15를 포함하는 다양한 사이토 카인의 생성을 추가로 억제하여 건선을 완화시키는 데 중요한 역할을 할 수있다.
임상 연구 :
현재, 5 상 III 중 2 단계 중 심각한 만성 플라크 건선이있는 성인 환자에서는 두 개의 III 임상 시험이 성공했습니다. 대조군과 비교하여, 건선 영역 및 심각도 지수 (PASI)의 75% 감소를 달성 한 두 아카 시티 닙 그룹의 환자의 비율과 의사 글로벌 평가 지수 (PGA)에 대한 "청소 된"또는 "거의 청소"의 반응을 크게 증가 시켰으며, 이는 Tofacitinib가 건선 환자의 상태를 유의하게 완화 시켰음을 나타냅니다.
약물 계획 :
류마티스 관절염의 권장 복용량은 동일하며 하루에 두 번 5 밀리그램입니다.
궤양 성 대장염 (UC)
치료의 배경 :
궤양 성 대장염은 장에 영향을 미치는 만성 비 - 특정 염증성 질환이며, 그 병인은 완전히 이해되지 않습니다. 현재, 유전학, 환경, 미생물 감염 및 면역과 같은 여러 요인과 관련이있는 것으로 여겨지며, 그 중 면역 학적 메커니즘은 UC의 발병에 중요한 역할을한다.
치료 효과 :
다수의 연구 결과에 따르면 Jak1, Jak3 및 Jak - 통계 신호 경로는 UC의 발생 및 개발에서 중요한 역할을한다는 것이 밝혀졌습니다. Tofacitinib는 장 염증을 감소시키고, 이러한 경로를 억제하여 설사, 복통 및 직장 출혈과 같은 증상을 완화시킵니다.
임상 연구 :
8 - 주 2 단계 임상 시험에서, 중등도 내지 중증 UC 환자를 두 아카 시티 닙으로 치료하였고, 치료 그룹은 대조군보다 더 나은 임상 반응, 임상 완화 및 장 점막 복구를 나타냈다. C- 반응성 단백질 (CRP) 및 대변 칼 프로텍 틴의 농도는 대조군에 비해 상당히 감소되었다.
약물 계획 :
초기 용량은 8 주 동안 매일 10 밀리그램 일 수 있으며, 치료 반응에 기초한 유지 요법으로 매일 5 밀리그램으로 조정될 수 있습니다.
다른 질병
크론 병 (CD) :
Tofacitinib는 또한 Crohn 's Disease를 치료하기 위해 임상 시험에 사용되었으며 약간의 효능을 보여주었습니다. 염증 반응을 억제하여 질병 증상을 완화하고 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.
4 주 II 상 임상 시험에서, 중등도 내지 중증 CD를 가진 환자를 두 포 아 시티 닙으로 치료하고 대조군과 비교하여, 두 포카 시티 닙 치료 그룹에서 CRP 및 대변 칼 프로 테틴의 농도가 유의하게 감소되었다.
탈모증 areata :
일부 작은 - 척도 임상 연구에 따르면 Tofacitinib은 탈모증 Areata 치료에 특정 효능이있을 수 있습니다. 모발 재생을 촉진하고 탈모증 Areata 환자의 증상을 향상시킬 수 있습니다.
탈모증 Areata를 처리 할 때 두 포카 시티 닙의 작용 메커니즘은 JAK 신호 전달 경로의 억제와 관련 될 수있다. Jak 신호 전달 경로는 또한 모발 성장 및 발달에 중요한 역할을합니다.
Jak Kinase를 억제함으로써, Tofacitinib는 모낭 세포의 성장 및 분화를 조절하여 모발 재생을 촉진 할 수 있습니다.
ankylosing spondylitis (AS) :
Tofacitinib는 활성 인 혈관염이있는 성인 환자, 특히 비 스테로이드 항성 항성 염증성 약물 (NSAID)으로 적절한 치료에 잘 반응하지 않는 환자에게 적합합니다.
연구에 따르면 MRI 활동 점수는 척추 염증 (예 : 척추의 염증 및 후방 측면 요소)을 크게 감소시킬 수 있습니다. 작은 - 스케일 임상 연구에 따르면 12 주간의 치료 후, 천골 관절의 염증 정도가 효과적으로 개선 될 수 있습니다 (SPARCC 점수에 의해 평가 됨).
그러나 현재, 중국 본토의 약물 규제 당국에 의해 공식적으로 승인되지 않았으며, 환자의 상황에 따라 의사가 특정 응용 프로그램을 평가해야합니다.
두파 시티 닙 분말CP-690,550으로도 알려진 것은 류마티스 관절염 및 기타자가 면역 질환의 치료를 위해 표시된 새로운 경구 소분자 JAK 억제제입니다. 두 개의 토파 시티 닙의 다양한 합성 방법이 아래에 상세하게 도입 될 것이다.
합성 방법 1 : 파비피라 바르 합성 :
Tofacitinib의 첫 번째 합성 방법은 Favipiravir를 원료로 사용하며, 이는 다중 - 단계 반응을 통해 표적 화합물 Tofacitinib로 전환됩니다. 주요 단계는 다음과 같습니다.
첫째, Favipiravir는 Tert - Butyl Chloroformate와 반응하여 Favipiravir Tert - Butyl Carbamate를 생성합니다.
2. 상기 생성물은 상응하는 알코올로 감소시키고, 테르 피리 신 -4- 일 아세트 아미드를 생성하도록 추가로 보호된다.
3. 구리를 촉매로 사용하여, 상기 생성물의 질소 원자를 브로 모 아세톤으로 대체하여 3 - (2- 클로로 아세틸) -1- (Terpyrazin-4- 일) -4- (6- 브로모 -1H- 벤츠이 미다 졸 -5- 일) 피페 리네 딘을 형성한다.
4. 감소, 탈 수성 및 기타 반응을 통해, 토 포티 티닙이 마침내 준비된다.
이 합성 방법의 전체 수율은 약간 낮으며 환경 친화적 인 유기 용매를 덜 사용해야하므로 더 이상 권장되지 않습니다.
합성 방법 2 : 1 차 아민 합성 :
1 차 아민의 합성에서, 첫째, 3- (1 차 아민) -1- (벤지 미다 졸 -5- 일) -4- (클로로) 파이퍼 리딘은 1 차 암모니아 및 벤지 미다 졸 -5- 요오드 피리딘의 반응을 통해 합성된다. 이어서, 화합물을 가열하여 표적 생성물 Tofacitinib를 생성함으로써 탈할 로겐화된다.
합성 방법 3 : 에폭시 화합물 방법 합성 :
큰 - 스케일 생산을 실현하기 쉬운 에폭시 화합물의 합성에서, 메틸 이소 티오 시아 네이트는 먼저 벤지 미다 졸 - 5- 카르바 알데히드를 상응하는 이소 티오 시아 네이트 화합물로 전환시키는 데 사용된다. 이어서, 생성물을 3- 클로로 -1- (벤지 미 디다 졸 -5- 일) -4- (트리메틸 실 록시) 파이퍼 리딘으로 에폭시 화 한 다음, 데 메틸화, 탈 혈압 화, 에폭시 아민 고리-오류 및 기타 반응 단계는 결국 두 파티 티닙을 생성한다.
합성 방법 4 : 환원 결합 합성 :
환원 커플 링 합성에는 주로 두 부분, 즉 자작 나무 커플 링 및 스틸 커플 링이 포함됩니다. 특정 단계는 다음과 같습니다.
1. 먼저, 벤지 미 디도 졸 - 5- 카르 복실 산을 페놀/나트륨 모래 (NAH) 또는 브로 모 벤젠/이소 프로필 리튬 (I-Buli)과 같은 시약을 사용하여 벤지 미다 졸 -5- 올로 전환시킨다.
2. 상기 생성물의 클로로 아세톤과의 자작 나무 커플 링 반응은 3- (벤지 미다 졸 -5- 일) -1,3- 프로판 디올을 형성한다.
3. PDCL2, 트리 페닐 포스 핀 및 다른 시약을 사용하여, 상기 생성물과 다른 방향족 화합물 (예 : 2,6- 디클로로 벤즈 알데히드) 사이의 스틸 커플 링 반응을 수행하여 Tofacitinib의 전구체 화합물을 수득 하였다.
4. 감소, 탈 수성 및 기타 반응 단계 후에, 토 포티 티닙이 마침내 준비되었다.
상기 4 가지 방법이 검증되었으며, 그 중 1 차 아민 방법, 에폭시 화합물 방법 및 환원 커플 링 방법은 비교적 성숙하고 큰 - 스케일 생산을 달성하기가 쉽고, Tofacitinib의 현재 산업 Tofacitinib의 주요 방법입니다.
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화학식 |
C16H20N6O |
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정확한 질량 |
312 |
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분자량 |
312 |
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m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
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원소 분석 |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
두파 아 시티 닙의 화학적 이름은 (3R, 4R) - 4- 메틸 -3- (메틸 (7H- 피 롤로 [2,3-D] 피리 미딘 -4- 일) 아미노) 파이 페리 딘 -1- 카르 복실 레이트, 분자식은 C16H20N6O, 분자 중량이다. 이것은 두파 아티 닙이 16 개의 탄소 원자, 20 개의 수소 원자, 6 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 원자로 구성됨을 의미합니다.
두파 아 시티 닙의 분자 구조는 다음 그림에 나와 있습니다.
Tofacitinib가 두 가지 주요 구조 단위의 구조에서 볼 수 있습니다 : 카르 바졸 고리와 피 롤로 피리 미딘 고리. 메틸 아미노기 및 카르 복실 레이트 그룹은 카르복실산 부분을 통해 다른 화합물과 반응 할 수있는 카바 졸 고리에 부착된다. 메틸 푸린 고리 및 트리메틸 프로필 아미노 그룹은 피 롤로 피리 미딘 고리에 연결되며, 이는 다른 리간드와 결합 될 수있다. 카르 바졸과 피 롤로 피리 미딘 사이의 메틸 아미노 그룹은의 핵심 구조를 구성합니다.두파 시티 닙 분말.
Tofacitinib는 다양한자가 면역 질환의 치료를위한 새로운 경구 소분자 JAK 억제제입니다. 이 기사는 두 포 아키 티니 닙의 발견 이력을 자세히 설명합니다.
1. Jaks 및 Jak 신호 경로 :
Tofacitinib의 발견 과정을 탐구하기 전에 Jaks 및 Jak 신호 경로를 이해해야합니다.
Jaks (Janus Kinases)는 세포 세포 자멸사, 성장 및 분화에서 주요 역할을하는 신호 전달 단백질의 종류입니다. 이들은 특정 세포막 수용체에 결합함으로써 세포 신호의 전이를 촉진한다. 구체적으로, JAKS는 티로신 키나제 활성을 통해 STAT (신호 변환기 및 전사의 활성화 제)와 같은 특정 다운 스트림 표적을 조절하여 유전자 발현 및 세포 기능에 영향을 미친다.
Jak 신호 경로는 인간 건강 및 질병 상태에 영향을 미칩니다. 정상적인 조건 하에서, 그들은 면역 보호를 제공하고 세포 증식 및 분화를 촉진합니다. 그러나, 일부 질병에서, Jaks와 그 상응하는 수용체 인자는 비정상적으로 활성화되어자가 면역 질환, 암 및 염증 반응과 같은 부작용을 유발합니다.
따라서 Jaks 억제제는 연구 핫스팟이되었습니다. 그들은 JAK 신호 전달 경로를 방해하고 독성 부작용을 줄이며 더 나은 치료 효과를 얻음으로써자가 면역 반응 및 질병 발병을 제어 할 수 있습니다.
2. Tofacitinib의 발견 과정 :
Tofacitinib는 원래 화이자 연구원들에 의해 발견되었습니다. 세포 면역의 조절제로서 JAK3은 T 세포, B 세포 및 NK 세포의 증식, 분화 및 기능에 중요한 역할을하기 때문에 처음에는 JAK3 및 신호 전달 경로에 초점을 맞추었다.
2006 년, 화이자 연구원들은 일부 JAK3 선택적 억제제의 약리학 적 스크리닝을 시작했으며, 결국 Tofacitinib가 JAK3 억제제의 후보 약물로 확인되었습니다. 그러나, 후기 연구 결과는 Tofacitinib가 JAK3을 억제하는 것 외에도 JAK1 및 JAK2 신호 전달 경로에 영향을 줄 수 있음을 보여 주었다.
2012 년에 FDA는 류마티스 관절염 치료를위한 경구 약물로 Tofacitinib를 승인했습니다. 그 이후로, 두파 아티 닙은 추가로 연구되었으며 다른자가 면역 질환에서도 좋은 치료 효과가 있음을 발견했습니다.
3. 두파 아 시티 닙의 약리학 적 특성 :
두파 시티 닙 분말다수의 약리학 적 특성을 가지며 경구 투여 된 소분자 Jak 억제제이다.
첫째, 두파 아 시티 닙은 선택적입니다. 주로 JAK1과 JAK3을 억제하며 JAK2에 대해 덜 선택적입니다. 이러한 선택성은 혈소판 및 적혈구와 같은 JAK2 경로를 방해하는 원치 않는 독성 부작용을 감소시킬 수 있습니다.
둘째, 두파 아 시티 닙은 경구를 섭취 할 수있다 : 두파 아 시티 닙은 사용하기 쉬운 경구 소분자 화합물이다. 그것은 가용성이며 생체 이용률이 우수하며 신체에 빠르게 흡수되어 활성 대사 산물을 형성 할 수 있습니다.
셋째, Tofacitinib는 광범위한 적응증을 가지고 있습니다. 두파 아시 티닙은 류마티스 관절염, 건선, 궤양 성 대장염 및 청소년 관절염과 같은 다양한자가 면역 질환에서 좋은 치료 효과를 갖는 것으로 입증되었습니다. 면역계의 반응에 영향을 미치고 JAK 신호 전달 경로를 제어하여 상응하는 질병의 증상을 줄일 수 있습니다.
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