펜타가스트린 CAS 5534-95-2

표적 순서: Boc- -Ala-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂. L-페닐알라닌아미드가 C-말단 출발 물질로 사용되는 AC-에서-N 말단으로의 순차적 축합 전략이 채택되었습니다.

선택적 측쇄 보호는 개별 아미노산에 대해 구현됩니다. 아스파르트산의 -카르복실 그룹은 벤질 에스테르화를 통해 보호되고, 트립토판의 인돌 부분은 약한 캡핑을 거치며, Boc는 일시적인 아미노{2}} 그룹 보호에 사용됩니다.

전통적인 DCC/HOBt를 축합 시약으로 사용하면 DMF의 저온에서 Asp, Met 및 Trp가 순차적으로 통합되고 이어서 Boc{0}}알라닌과 최종 접합되면서 커플링이 진행됩니다.

후-축합, 저온-가소분해는 벤질-기반-측쇄 보호 그룹을 제거하고, 잔류 미량 Boc 그룹은 가벼운 TFA 처리를 통해 절단됩니다.

농축된 조 생성물은 아세토니트릴-물 혼합 용매 시스템에서 재결정화됩니다. 생산 장비에 대한 낮은 자본 투자를 특징으로 하는 이 공정은 전체 수율이 32%~38%에 이르는 초기 벌크 의약품 제조에 널리 채택되었습니다. 주요 단점으로는 번거로운 중간 분리와 과도한 폐기물 배출이 있으며, 이로 인해 고체-합성 기술로 점진적으로 대체됩니다.

2-염화트리틸 수지(CTC 수지)가 고체 지지체로 선택되었습니다. Fmoc-Phe-NH2는 먼저 수지 매트릭스에 고정되고 비어 있는 반응성 수지 부위는 메탄올로 덮입니다.

반응 매체로 DMF를 사용하면 피페리딘을 사용하여 Fmoc 탈보호가 완료되고 HBTU/HOBt를 사용하면 카르복실 활성화가 실현됩니다. Fmoc-Asp(OBzl), Fmoc{2}}Met 및 Fmoc-Trp는 C-말단에서 N-말단을 향해 순차적으로 결합되고 마지막 단계에서 말단 Boc- -Ala(Fmoc-free)가 도입됩니다.

수지로부터의 절단 및 전체 측{0}}사슬 탈보호는 TFA 절단 칵테일을 사용하여 주변 온도에서 수행됩니다. 수지를 여과로 제거하고, 농축된 여액을 아세토니트릴-수의 구배 용출을 통해 C18 컬럼에서 분취 역-HPLC 정제한 후 동결건조하여 순도 98.5% 이상 및 총 수율 52%~60%의 고순도{4}}고순도 벌크 제약 원료를 얻습니다.

이 방법은 약전-등급 활성 제약 성분에 대한 제조 사양을 준수하면서 최소한의 부반응과 간단한 정제가 특징입니다. 최근 몇 년 동안 불소-무함유 절단 시약을 채택한 최적화된 친환경-절차는 폐수-오염을 대폭 줄이고 전 세계 제약 제조업체가 선호하는 생산 기술이 되었습니다.

1905년 영국의 생리학자 에드킨스는 전뇌실 점막이 혈액 순환을 통해 위산 배출을 조절하는 체액 인자인 가스트린을 분비한다는 가설을 제시했습니다.

불충분한 정제 기술로 인해 이 가설은 논란의 여지가 있었고 거의 반세기 동안 입증되지 않았습니다. 1926년 중국의 생리학자 린커성(Lin Kesheng)은 동물 실험을 통해 위장 내분비 물질의 존재를 확인하고 가스트린 가설의 생리학적 틀을 보완했지만 천연 단량체 가스트린은 분리되지 않았습니다.

1959년이 되어서야 영국 리버풀 대학의 Gregory와 Tracy가 역류 분포와 Sephadex 겔 크로마토그래피를 사용하여 돼지 전정부 점막에서 천연 헵타데카펩티드 가스트린 G17을 정제했습니다. 산-자극 활성에 대한 검증은 가스트린 연구를 위한 견고한 화학적, 생리학적 기반을 마련했습니다.

1964년에 같은 연구팀이 G17의 전체 아미노산 서열 분석을 완료했습니다. 분절 합성 및 스크리닝을 통해 C-말단 테트라펩타이드 Trp-Met-Asp-Phe-NH2가 천연 가스트린 수용체-결합 능력과 위산-자극 활성을 완전히 유지하는 약동 코어를 구성하는 반면, 긴 N-말단 아미노산 사슬은 생체 내 대사만 조절한다는 것이 확인되었습니다.- 필수적인 약리학적 기능은 없습니다.

위산 기능에 대한 표준화된 진단 시약에 대한 임상적 수요가 시급하고, 추출된 천연 헵타데카펩타이드의 높은 비용과 제한된 공급을 배경으로 ICI Pharmaceuticals는 생리학 연구자들과 협력하여 개발 프로젝트를 시작했습니다.

Boc{0}}보호된 -알라닌을 활성 테트라펩타이드의 아미노 말단에 접합시킴으로써 생체 내에서 빠른 효소 가수분해에 저항할 수 있는 보다 안정적인 펜타펩타이드 유도체가 구성되었습니다.

완전한 화학적 합성펜타가스트린1967년 Konturek 연구 그룹에 의해 수행되었으며, -체외 및 동물 분석을 통해 천연 가스트린과 동등한 산{2}}분비촉진 효능을 확인했습니다. 이 물질은 같은 해에 유럽에서 판매 승인을 얻었으며 이후 위산 생산량 테스트를 위한 최적의-표준 시약이 되었습니다.

미국, 일본, 중국에서는 가스트린종 선별검사와 벽세포 기능 평가에 대한 후속 승인이 이루어졌습니다. 1990년대부터 이 물질의 적용은 CCK{2}}B 수용체를 표적으로 하는 약리학적 도구 화합물로서 기초 연구로 확장되었으며 현재까지 소화 약리학의 고전적인 참조 화합물로 남아 있습니다.